蛋白质组衰老时钟在Rentosertib试验中追踪生物年龄逆转

来自Insilico Medicine以及国际学术合作团队的研究人员将六种独立开发的蛋白质组衰老时钟应用于AI设计药物rentosertib的IIa期试验的血液样本，发现所有六个模型在接受治疗的患者中一致预测出较低的生物年龄。该研究发表于2026年9月7日的Nature Biotechnology，是作者所称的首次在药物干预中对多种蛋白质组衰老时钟进行正面临床比较。

该分析基于一项在2023至2024年于中国多个地点开展的随机、双盲、安慰剂对照的IIa期rentosertib治疗特发性肺纤维化（IPF）试验的血清蛋白组数据。Rentosertib是一种TNIK小分子抑制剂，TNIK是Insilico通过其PandaOmics AI平台识别的、参与衰老六大标志的基因，该分子本身由公司Chemistry42生成化学平台合成。试验中共有42名受试者同意在基线、第2周、第4周和第12周进行纵向蛋白质组分析，使用Olink Explore 3072面板测量了2841种蛋白质。该队列的平均年龄为67.1岁。

六个时钟，一致的方向

这六个时钟——ProtAge、两种基于实际年龄和死亡风险训练的OrganAge变体、PAC、ipfP3GPT和PAOPAC——由不同团队使用不同方法开发，从传统机器学习到深度学习，并被训练用于预测实际年龄或死亡风险。尽管方法各异，所有时钟在治疗组相较于安慰剂的12周期间均记录到预测生物年龄的下降。

在六个时钟和三个基线后时间点上，将每个治疗臂与安慰剂进行比较，共产生54项统计比较，其中21项达到显著性，集中在第4周。30 mg每日两次的方案产生了最广泛的跨时钟一致性，在实际年龄和死亡风险训练的时钟上均显示出显著下降；在60 mg每日一次的方案中，四个实际年龄时钟在第4周的生物年龄下降约为2.7至3.5年，而基于死亡风险的器官时钟在特定臂中显示出更大的变化。该效应在第12周出现平台期，作者认为这一模式值得进一步研究。

将衰老效应与肺功能改善分离

作者指出，一个核心挑战是，仅凭蛋白质组时钟无法区分真正的衰老调节效应与治疗纤维化肺疾病的下游结果。团队通过多项互补分析间接解决了这一问题。

首先，导致用力肺活量（标准肺功能指标）改善最大的方案是每日一次60 mg——然而该方案的衰老时钟响应比每日两次30 mg的方案更不一致，回归分析发现肺功能变化在所有六个时钟的生物年龄变化中解释的方差极小。其次，研究人员将治疗诱导的蛋白质变化与55,319名英国生物库参与者的年龄相关蛋白质轨迹进行比较:每日两次30 mg方案显著逆转了年龄相关的蛋白质轨迹，而安慰剂患者的蛋白质组则向正常老化方向漂移。第三，基因集富集分析显示，接受治疗的患者下调了已知的衰老相关蛋白质特征，而安慰剂组则上调了这些特征:作者将此模式描述为与“senomorphic”效应一致，即药物抑制衰老细胞的有害分泌而不致其死亡。包括EREG、IGFBP4、MMP10、MMP13和SPP1在内的七种蛋白质在所有治疗臂中均下调。

作者承认，在IPF队列中无法完全将衰老效应与疾病效应分离，需在健康志愿者中验证该药物或其机制。他们还指出了包括样本量有限、12周观察窗口以及仅依赖计算方法而缺乏互补组学手段等局限性。

双重目的试验框架

除rentosertib的发现外，论文提出了一套分步框架，将老年科学终点嵌入常规疾病试验中:前瞻性收集衰老和衰老相关生物标志物作为探索性终点，在非IPF的年龄相关人群中复制效应，最终在FDA的生物标志物资格计划和FDA–NIH BEST框架下进行生物标志物资格认定。作者将此路径与已获批药物如雷帕霉素和二甲双胍在数十年后才被评估为潜在抗衰老药物的漫长过程进行对比。

本研究的所有蛋白质组数据已存入中国国家生物信息中心，登录号为OMIX008341，分析流程已作为开源Python库发布在GitHub上。Rentosertib被Insilico描述为首个同时拥有AI发现靶点和AI设计分子的药物候选者，已进入IPF的III期试验。公司称，第一作者、Insilico创始人兼联合CEO Alex Zhavoronkov计划于2026年9月8日在巴黎索邦大学举办的Nature大会“Redefining Healthcare in the Age of AI”上公布研究结果。