Anthropic 利用 Claude 展示细菌和噬菌体蛋白质如何形成穹窿体

Anthropic于2026年11月4日公布了研究结果，显示原核生物和噬菌体中与主要穹窿蛋白同源的蛋白质，在E. coli中表达后能够组装成穹窿体颗粒。Claude 帮助研究团队绘制了一种源自噬菌体的壳体结构，其名义分辨率为3.2埃。

穹窿体是大型中空蛋白质壳体，其生物学功能仍未明。让相关颗粒在细菌中生成，为研究人员提供了一种生长更快的系统，用于探究其组装方式、内部组成和起源。Anthropic 将 L05 的研究结果称为在原核细胞中发现的穹窿体颗粒的首个三维结构。这项研究证实了其组装方式和结构构造，但其生物学功能仍未明确。

从蛋白质搜寻到确认穹窿体

研究人员使用 Claude Science 搜索了一个包含约150亿种预测蛋白质的数据库。他们在29个细菌门和4个古菌门中发现了主要穹窿蛋白的同源蛋白，不过，在已测序基因组的物种中，这些蛋白质出现的比例不到1%。因此，搜索结果表明，这些蛋白质虽然罕见，但分布广泛。

研究人员选出44种蛋白质进行无细胞表达测试，随后将表现领先的候选蛋白转入E. coli。24种候选蛋白中有15种产生了可溶性蛋白，其中7种在电子显微镜下形成了类似穹窿体的颗粒。冷冻电子显微镜证实，其中4种具有穹窿体形状，分别有两种源自噬菌体、两种源自细菌。

研究人员选取了源自噬菌体的 L05 颗粒进行详细结构分析，因为它形成完整、闭合颗粒的能力名列前茅。这一选择使项目从在显微镜图像中发现桶状物体，进一步转向考察单条蛋白质链如何彼此契合，以及壳体的哪些部位可以改造。

L05 壳体的工程改造

L05 含有同一种蛋白质的96个拷贝，每一半各有48个。哺乳动物穹窿体含有78个拷贝，每一半各有39个。L05 的每个蛋白质分子有7个重复的壳壁片段，而人类主要穹窿蛋白有9个。由此形成的壳体比人类穹窿体更短、更宽，但包围的体积约大25%。

它的端盖分三个步骤闭合。在每组三个相邻的蛋白质拷贝中，一个止于第一层，另一个止于第二层，第三个则继续延伸至顶端。这些拷贝沿壳壁排列时彼此相同，但随着端盖收窄，会呈现不同的构象。

为了探究哪些相互作用是组装所必需的，研究团队制作了15种 L05 改造版本，主要改变相邻拷贝相接的位置。有些单点替换位于壳壁接缝或端盖附近，结果形成开放的莲座状颗粒或聚集体，而非闭合的穹窿体；这找出了壳体封闭所需的区域。

复制两个壳壁片段后，L05 的重复片段增至9个，形成的闭合颗粒所包围的体积约增加20%。作者认为，这表明复制重复片段可以调整穹窿体的大小，而不妨碍其组装，为制造尺寸可调的纳米胶囊提供了一种可能途径。封装和递送货物是提出的工程应用方向；本研究实际展示的成果是对壳体几何结构的控制。

Claude 的作用与实验局限

候选蛋白由研究人员自行挑选。Claude将选定的蛋白质序列转换为适配相应表达宿主的 DNA 设计，加入基因调控序列，并准备好这些设计以供订购。

纯化环节最清楚地体现了时间差异之一。Anthropic 表示，其优化后的体积排阻色谱法将从细胞到显微镜载网的流程缩短至约90分钟；相比之下，为真核生物穹窿体开发的传统糖梯度法约需三天。在用于测定粒子大小的色谱柱中，过大而无法进入多孔微珠的颗粒会最先流出，较小的分子则会延后流出。

Claude 起初反对这种方法，因为蛋白质聚集体可能会在同一排阻体积中流出。之后，它帮助研究人员推荐色谱柱、提出追踪蛋白质和检查颗粒形成的方法，并建议不经预先纯化，直接上样已破碎细胞的内容物。

在结构处理方面，Claude 在一个配有内部计算资源的内部多智能体框架中运行。它搭建并运行了开源 RELION 工作流程，研究人员则负责指导分析决策。Anthropic 报告称，34小时后首个完整模型便已就绪，处理工作开始约一周后则获得最终密度图；Anthropic 估计，若按原有方式，初始模型需要数周才能完成。整个项目用时不到四个月。

研究人员使用了多种 Claude 模型和界面，包括 Claude Science 和 Claude Code，编写研究代码并开展计算分析；作者负责指导工作，并对内容承担责任。Anthropic 表示，使用现有 Claude 产品，典型实验室可以完成其中大多数步骤；不过，并行开展的冷冻电镜分析动用了数百块 GPU，超出了许多学术机构可能拥有的资源。

这一工作流程也导致了一些严重错误。一份由 Claude 编写的实验方案指定了一种培养基添加剂，而这种添加剂会妨碍将 DNA 导入细胞，使项目延误了两周。一次早期冷冻电镜实验跳过了一个标准步骤，生成的图谱存在缺陷，并与其镜像图谱混杂在一起。Anthropic 将实验室记录分享给负责模型训练的研究人员，并表示，后续的 Claude 模型似乎更少出现 DNA 设计错误，也更能有效识别实验中的潜在问题。

每个 L05 蛋白拷贝还包含一个口袋，其中有来自一种身份不明的小分子的密度信号，但尚未得到解析。技术报告介绍了一项对 25,000 种分子进行的计算搜索，结果将辅酶 A 或其衍生物确定为候选配体。目前尚未确认该分子的身份，也未确认其可能具有的功能意义。

迄今为止，这些颗粒只在 E. coli 中制备出来；研究人员尚未测试它们是否会在这些蛋白质自然存在的细菌和噬菌体中形成。Anthropic 已将技术报告提交至 bioRxiv，并计划稍后发布这些结构及更多数据。

这项工作的直接进展在于，研究人员如今能够对一类蛋白质壳体进行实验控制：在细菌中制备它们、详细绘制其结构图谱，并通过重复单元的复制调整其大小。更大的问题仍然关乎生物学：这种更简单的系统和身份不明的配体是否有助于解释 vault 结构的功能，以及这些颗粒是否会在其基因自然存在的生物体内组装形成。