Google DeepMind 的 AlphaGenome 2 可预测细胞状态下的变异效应

Google DeepMind 宣布推出 AlphaGenome 2 的日期是 2026 年 11 月 11 日。这是一种深度学习模型，可预测 DNA 变异如何影响单个细胞类型和细胞状态中的基因调控。该模型基于超过 1 亿份单细胞图谱训练，可用于非商业研究，目前正以私人预览形式向商业研究开放。

这次发布弥补了组织整体基因组模型的一处盲点：某个变异可能只在特定细胞中，或在疾病激活的细胞中发挥作用，因此其信号会被组织平均值稀释。AlphaGenome 2 则针对选定的组织、细胞类型或细胞状态来生成预测，其中也包括根据研究人员自己的单细胞实验生成的条件。

早期的 AlphaGenome 1 可预测广泛组织中的分子活动，而 AlphaGenome Atlas 则针对人类基因组中所有 90 亿种可能的单字母变化提供预测。AlphaGenome 2 是单独发布的模型，并非对该预计算图谱的扩展。

基于细胞身份进行条件化的模型

AlphaGenome 1 根据一条含有一百万个字母的 DNA 序列，同时为整体组织和细胞系生成固定输出。AlphaGenome 2 一次评估一个条件，并将该条件贯穿整个网络，从而能够呈现同一 DNA 片段在不同细胞类型中的读取方式差异。其读出结果包括基因表达、RNA 剪接和染色质可及性，并在原模型功能的基础上新增了 CpG DNA 甲基化。

技术论文介绍了模型如何基于人类和小鼠的整体及单细胞数据进行训练。研究人员可以提供新实验获得的单细胞 RNA-seq 数据，也就是基因活动的一个快照；细胞编码器会将其转化为一个条件，无需进一步微调。这样一来，模型便能对其此前未见过的数据集和细胞状态进行预测。

同样的设计也能补全缺失的实验读出结果。仅提供基因表达数据时，AlphaGenome 2 也能预测染色质可及性等尚未测量的属性——也就是 DNA 片段是否处于开放状态、能够接受调控——帮助研究人员确定后续实验的优先顺序。代价在于计算资源：每个条件都需要单独预测，因此与采用固定轨道的多任务模型相比，该模型的运行成本更高。

变异基准测试与疾病案例

DeepMind 的论文报告称，在涵盖 28 种细胞类型的单细胞免疫数据集 TenK10K 上，AlphaGenome 2 以 90% 的精确率识别出 30% 的推定因果表达相关变异；相比之下，使用单细胞数据微调的 AlphaGenome 1 识别出 16%。在变异效应方向的预测中，AlphaGenome 2 以 90% 的准确率识别出 43%，而 AlphaGenome 1 为 23%。此外，在训练时排除的基因组区域中，该模型对组织内细胞类型特异性基因表达变异的解释比例中位数达到 34%，而同一款经过微调的前代模型为 23%。这些评估衡量的是相关细胞之间的调控差异，而这正是条件化架构旨在解决的问题。

DeepMind 还报告了两个针对特定细胞状态开展分析的研究案例。在一项炎症性肠病分析中，AlphaGenome 2 从一个由七个变异构成的可信集合中标出了 rs2836882，将其与约 290 千碱基之外的 ETS2 联系起来，并将预测效应定位于肠道单核细胞和巨噬细胞，重现了此前通过实验确立的一种机制。在一项 COVID-19 mRNA 疫苗研究中，模型使用了此前未见过的单细胞数据；它区分了疫苗激活的 T 细胞和静息 T 细胞，并预测一种与重症 COVID-19 相关的变异在激活状态下效应更强。这两个案例共同说明，变异的预测效应可能同时取决于细胞类型和当前状态。

预计算资源与 API 访问

DeepMind 预先计算了两项资源，供不希望自行运行大规模比较的研究人员使用。一项资源描绘了 640 种主要单细胞参考条件下的增强子—基因关联，涵盖 39,323 个蛋白质编码基因和长链非编码 RNA 基因；增强子是能够在远离靶基因的位置发挥作用的调控 DNA 片段。另一项资源则对 510 种人类条件下超过 680 万种独特的常见及性状相关单字母变异进行评分，以筛选可能的因果变异、靶基因、效应方向和相关细胞状态。

AlphaGenome 2 发布时，研究人员可通过 AlphaGenome API 将其用于非商业研究，并使用表达条件化 Colab 教程；商业研究则以私人预览形式开放。官方文档说明，非商业 API 使用免费，查询速率会随需求变化。DeepMind 还计划推出适用于其智能体开发平台 Google Antigravity 的 AlphaGenome 2 Skills。Genomics PLC 首席执行官 Peter Donnelly 表示，他期待将 AlphaGenome 2 整合到公司的 Mystra 平台中，并称序列预测模型有助于从关联信号迈向药物开发项目所需的信息。

论文提醒，即使精确率很高，AlphaGenome 2 找回的也只是统计分析判定为可能具有因果作用的表达相关变异和疾病相关变异中的少数。对于开放染色质之外、位于极远端调控元件上的影响，或通过转录后机制产生的影响，该模型可能会低估。瞬时状态、受刺激状态和疾病状态在训练数据及预先计算的变异面板中仍然代表不足；细分的神经元亚群也仍难以区分。

这些条件表征来自观察性稳态图谱，因此反映的是相关关系，而非因果关系。目前尚不确定该模型能否预测基因敲除、过表达或细胞状态动态转换后的响应。DeepMind 将 AlphaGenome 的两个版本都限定为研究用途；两者均未经过临床或诊断用途的验证或批准。

最重要的意义在于，它为从疾病关联逐步锁定候选变异、靶基因和细胞状态提供了更有针对性的路径。AlphaGenome 2 能够在数百种条件下缩小搜索范围，但由于它无法找回所有变异，且对细胞状态的认识仅反映相关关系，最终形成的假设仍需通过实验进一步验证。