人工智能如何打破小分子药物发现的瓶颈

临床试验对于药物开发来说是非常缓慢和昂贵的，只有很小一部分药物候选者最终会被监管机构批准。传统药物发现过程中的重大瓶颈对于制药业来说是非常熟悉的：临床阶段本身就需要十年左右的时间，并且占据了研发成本的近三分之二，平均开发一款药物的成本已经达到惊人的22亿美元。

最关键的是，制药业在早期工作中难以准确预测成功的开发结果：尽管投入了很多年和大量资金，但大约80-90%的药物候选者未能获得批准。药物安全是一个主要原因，不预期的毒性占药物开发失败的约30%。

人工智能发现的分子在I期试验中更为成功

然而，新出现的数据表明，人工智能和计算方法不仅解决了这些挑战，而且从根本上改变了我们预测成功结果的能力。新药开发的早期阶段尤为重要，这也是人工智能和计算化学可以产生最大影响的领域。

这些人工智能和计算方法可以帮助找到有效的新型治疗方法，以在早期发现和优化阶段针对正确的蛋白质来治疗疾病，而不是在后期。计算毒性预测在药物发现的早期阶段特别有用，因为它可以排除可能在临床试验中失败的分子。早期找到最好的药物并排除那些不会起作用的药物，可以节省十年昂贵的研究，并增加药物通过临床试验的机会。

最近关于人工智能本土生物技术公司的研究显示，计算方法确实开始克服药物发现中的一些最基本挑战。例如，发表在《药物发现今日》上的分析发现，人工智能发现的分子在I期试验中比历史行业平均值更为成功，达到80-90%的成功率，而行业平均值为40-65%。

这种早期成功尤为重要，因为它表明人工智能驱动的方法正在解决药物发现中最基本的挑战之一：设计具有多种必要特性的分子，这些特性对于制药开发是必要的。

多参数优化的力量

在这一转变的核心，人工智能计算化学比人类更擅长的一项技能是：多参数优化，即同时平衡潜在药物的多个属性，如效力、安全性、特异性、血脑屏障通透性等。这使得设计最有前途的候选者变得更加准确、快速和高效，即使这些属性相互矛盾。

传统的药物发现方法只能一次优化一个参数，使得提高一个方面而不损害其他方面变得困难。例如，用于治疗脑瘤的药物需要能够穿过血脑屏障才能到达大脑。但是，能够高效穿过屏障的药物可能不够选择性，可能会降低药物的有效性或引起不良副作用。传统方法可能优先考虑血脑屏障通透性，然后再处理其他属性，这可能会将问题推迟到后期处理，而不是在过程开始时解决它们。

与此同时，人工智能增强的计算工具从根本上改变了药物设计的方法。与传统的顺序优化相比，人工智能使得可以同时优化所有关键参数，甚至在发现阶段就能做到这一点。研究人员可以输入多个约束和变量的数据，并要求算法找到最适合这些约束的已知分子或生成新的分子。使用快速进步的生成式人工智能和机器学习工具，可以更快、更准确地开发出最佳的药物候选者，通过同时分析多个参数，增加成功的可能性，最终预计会导致更有效、更可靠、更安全的治疗方法的开发。

人工智能计算工具还可以学习不同治疗领域的独特要求。人工智能算法可以将这些细致的要求纳入其中，以生成针对特定疾病和目标器官的药物候选者，而不是简单地满足一般的药物样性。例如，针对脑瘤的化合物面临的优化挑战与为慢性炎症相关疾病（如关节炎、糖尿病、动脉硬化等）而设计的化合物不同。

为了真正赋予这些人工智能驱动的方法以力量，需要超大规模的分子数据集，不仅用于筛选，还用于训练这些模型。数据集越大，覆盖的化学空间就越大，这也增加了成功的机会。与其筛选数万或数百万分子然后将几十个推入开发，计算研究人员可以筛选数十亿分子。

下一步：将人工智能方法整合到开发流程中

随着这些方法的复杂性增加，一个主要挑战是能够大规模执行这些方法。因此，利用人工智能在药物发现中的下一步是整合能够使发现过程通过人工智能代理大规模执行的工具——这些代理是可以在不需要持续人工干预的情况下执行复杂任务或过程的自治计算系统。

例如，这些代理可以用于收集和分析必要的、不断增长的信息量，并排除不太相关的药物候选者。

一旦这些代理被训练以多个参数、化学约束和其他相关变量（如毒性水平和FDA要求），它们最终将能够为研究人员提供针对任何疾病的领先分子候选者。

制药业现在面临的挑战不再是是否采用人工智能驱动的计算药物设计，而是如何快速有效地将其整合到现有的开发流程中。尽管仍然存在挑战，但早期证据表明，人工智能和计算化学掌握了开发更好药物的关键，这些药物可以更高效地开发，并能够更快地惠及更多患者。