Доктор Серафим Батзоглу, Головний офіцер з даних у Seer – Інтерв’ю

Серафим Батзоглу є Головним офіцером з даних у Seer. До того, як приєднатися до Seer, Серафим обіймав посаду Головного офіцера з даних у Insitro, де очолював розробку машинного навчання та науки про дані для відкриття ліків. До цього він обіймав посаду віце-президента з прикладної та обчислювальної біології у компанії Illumina, де очолював дослідження та розробку технологій штучного інтелекту та молекулярних аналізів для інтерпретації геномних даних у сфері охорони здоров’я людини.

Що спочатку привернуло вашу увагу до галузі геноміки?

Я став цікавитися галуззю обчислювальної біології на початку свого докторського ступеня з комп’ютерних наук у Массачусетському технологічному інституті, коли відвідував курс з цієї теми, який викладав Бонні Бергер, яка стала моїм науковим керівником, та Девід Гіффорд. Проект людського геному набирав обертів під час мого докторського ступеня. Ерік Ландер, який очолював Центр геному у Массачусетському технологічному інституті, став моїм співнауковим керівником і залучив мене до цього проекту. Під впливом проекту людського геному я працював над збіркою всього геному та порівняльною геномікою людського та мишачого ДНК.

Потім я перейшов до Стенфордського університету як викладач кафедри комп’ютерних наук, де провів 15 років, і мав привілей порадувати близько 30 надзвичайно талановитих докторантів та багатьох постдокторантів і студентів. Наша команда зосередилася на застосуванні алгоритмів, машинного навчання та інструментів програмного забезпечення для аналізу великомасштабних геномних та біомолекулярних даних. Я покинув Стенфордський університет у 2016 році, щоб очолити команду досліджень та розробки технологій у компанії Illumina. З того часу я насолоджувався роботою у команді досліджень та розробок у галузі промисловості. Я вважаю, що командна робота, бізнес-аспект та безпосередній вплив на суспільство є характерними ознаками промисловості порівняно з академією. Я працював у інноваційних компаніях протягом усієї своєї кар’єри: DNAnexus, яку я заснував у 2009 році, Illumina, Insitro та зараз Seer. Обчислення та машинне навчання є важливими у всіх ланках технологічної ланки біотехнологій, від розробки технологій до отримання даних, біологічної інтерпретації даних та перекладу їх у сферу охорони здоров’я людини.

За останні 20 років секвенування людського геному стало значно дешевшим та швидшим. Це призвело до стрімкого зростання ринку секвенування геному та широкого застосування у сфері життєвих наук. Тепер ми находимося на порозі отримання популяційного геномного, мультиомного та фенотипного даних достатнього обсягу, щоб суттєво революціонізувати охорону здоров’я, включаючи профілактику, діагностику, лікування та відкриття ліків. Ми можемо все частіше виявляти молекулярні підвалини хвороби у окремих осіб за допомогою обчислювального аналізу геномних даних, і пацієнти мають можливість отримувати лікування, яке персоналізовано та націлено, особливо у сфері онкології та рідкісних генетичних захворювань. Окрім очевидного використання у медицині, машинне навчання у поєднанні з геномною інформацією дозволяє нам отримувати знання про інші сфери нашого життя, такі як генеалогія та харчування. Наступні кілька років будуть характеризуватися впровадженням персоналізованої, даних-орієнтованої охорони здоров’я, спочатку для окремих груп людей, таких як пацієнти з рідкісними захворюваннями, а згодом і для широкої публіки.

До вашої поточної посади ви були Головним офіцером з даних у Insitro, де очолювали машинне навчання та науку про дані для відкриття ліків. Які були деякі з ваших ключових висновків з цього періоду щодо того, як машинне навчання можна використовувати для прискорення відкриття ліків?

Традиційна парадигма відкриття ліків та їх розробки, яка полягає у “пробах та помилках”, є неефективною та надзвичайно тривалою. Для одного ліків потрібно близько 1 мільярда доларів та понад десяти років. За допомогою машинного навчання ми можемо суттєво скоротити витрати та терміни на кількох етапах. Одним із етапів є ідентифікація мішені, де ген або набір генів, які модулюють фенотип хвороби або повертають клітинний стан до більш здорового стану, можуть бути ідентифіковані за допомогою великомасштабних генетичних та хімічних збурень, а також фенотипових виходів, таких як зображення та функціональна геноміка. Іншим етапом є ідентифікація сполуки та її оптимізація, де малу молекулу або іншу модальність можна спроектувати за допомогою машинного навчання та виробничого прогнозування, а також оптимізувати бажані властивості ліків, такі як розчинність, проникність, специфічність та нетоксичність.

Seer Bio розширює нові способи розшифрування секретів протеому для поліпшення здоров’я людини, для читачів, які незнайомі з цим терміном, що таке протеом?

Протеом – це змінювана сукупність білків, які виробляються або модифікуються організмом протягом часу та у відповідь на середовище, харчування та стан здоров’я. Протеоміка – це вивчення протеому в межах певного типу клітин або тканинної проби. Геном людини або інших організмів є статичним: з важливим винятком соматичних мутацій, геном при народженні є тим самим геномом, який людина має протягом всього життя, скопійованим точно в кожній клітині її тіла. Протеом є динамічним і змінюється протягом років, днів та навіть хвилин. Таким чином, протеоми набагато ближчі до фенотипу та, врешті-решт, до стану здоров’я, ніж геноми, і, як наслідок, більш інформативні для моніторингу здоров’я та розуміння хвороби.

У Seer ми розробили новий спосіб доступу до протеому, який забезпечує глибші знання про білки та протеоформи в складних зразках, таких як плазма, яка є легко доступним зразком, але досі становила велику проблему для традиційної мас-спектрометрії протеоміки.

Що таке платформа Proteograph компанії Seer та як вона пропонує новий погляд на протеом?

Платформа Proteograph компанії Seer використовує бібліотеку власних інженерних наночастинок, які забезпечують глибоке та масштабне дослідження протеому.

Платформа Proteograph особливо виділяється при дослідженні плазми та інших складних зразків, які демонструють великий динамічний діапазон – кілька порядків різниці у концентрації різних білків у зразку – де традиційні методи мас-спектрометрії не можуть виявити низьконцентровану частину протеому. Наночастинки компанії Seer інженерно спроектовані з налаштовуваними фізіохімічними властивостями, які збирають білки по всьому динамічному діапазону без упередженості. У типових зразках плазми наша технологія дозволяє виявити у 5-8 разів більше білків, ніж при обробці чистої плазми без використання платформи Proteograph. Таким чином, від підготовки зразка до інструментування та аналізу даних наш набір продукції Proteograph допомагає вченим знайти сигнатури хвороби протеому, які інакше могли б бути недоступні. Ми хочемо сказати, що в компанії Seer ми відкриваємо новий шлях до протеому.

Крім того, ми дозволяємо вченим легко проводити великомасштабні протеогеномні дослідження. Протеогеноміка – це поєднання геномних даних з протеомними даними для ідентифікації та кількісної оцінки варіантів білків, зв’язку геномних варіантів з рівнями концентрації білків, а також зв’язку генома та протеому з фенотипом та хворобою, а також розпутування причинно-наслідкових та низхідних генетичних шляхів, пов’язаних з хворобою.

Чи можете ви обговорити деякі з машинних технологій, які зараз використовуються в компанії Seer Bio?

Компанія Seer використовує машинне навчання на всіх етапах – від розробки технологій до аналізу даних. Ці етапи включають: (1) проектування наших власних наночастинок, де машинне навчання допомагає нам визначити, які фізіохімічні властивості та комбінації наночастинок будуть працювати з конкретними продуктами та аналізами; (2) виявлення та кількісна оцінка пептидів, білків, варіантів та протеоформ з даних, отриманих від мас-спектрометричних інструментів; (3) подальші протеомні та протеогеномні аналізи у великомасштабних популяційних когортах.

Минулого року ми опублікували статтю в журналі Advanced Materials, яка поєднує протеомні методи, наноінженерію та машинне навчання для покращення нашого розуміння механізмів формування білкової корони. Ця стаття відкрила нано-біоінтеракції та інформує компанію Seer про створення покращених майбутніх наночастинок та продуктів.

Поза розробкою наночастинок ми розробили нові алгоритми для ідентифікації варіантів пептидів та посттрансляційних модифікацій (ПТМ). Ми нещодавно розробили метод виявлення локусів, які кількісно впливають на білки (пКТЛ), який є стійким до варіантів білків, що є відомим конфондером для афінної протеоміки. Ми розширюємо цю роботу для прямої ідентифікації цих пептидів з сирих спектрів за допомогою методів де-ново секвенування на основі глибокого навчання, щоб дозволити пошук без інфляції розміру спектральних бібліотек.

Наша команда також розробляє методи, які дозволяють вченим без глибокої експертизи у машинному навчанні оптимально налаштувати та використовувати моделі машинного навчання у своїй дослідницькій роботі. Це досягається за допомогою рамки Seer ML, заснованої на інструменті AutoML, який дозволяє ефективне налаштування гіперпараметрів за допомогою баєсової оптимізації.

Нарешті, ми розробляємо методи для зменшення ефекту партії та підвищення кількісної точності мас-спектрометричного виходу шляхом моделювання виміряних кількісних значень для максимізації очікуваних метрик, таких як кореляція інтенсивності значень між пептидами у групі білків.

Галюцинації є загальною проблемою для великих мовних моделей, які є деякі з рішень для запобігання або пом’якшення цього?

Великі мовні моделі – це генеративні методи, які навчаються на великому корпусі текстів та генерують подібний текст. Вони захоплюють статистичні властивості тексту, на якому вони навчаються, від простих локальних властивостей, таких як частота певних комбінацій слів (або токенів), до вищого рівня властивостей, які імітують розуміння контексту та значення.

Однак, великі мовні моделі не навчаються в першу чергу бути правильними. Підкріплення навчання з людською обратною зв’язкою (RLHF) та інші техніки допомагають навчати їх бажаних властивостей, включаючи правильність, але не повністю успішні. При даному запиті великі мовні моделі генерують текст, який найбільш близько нагадує статистичні властивості навчальних даних. Часто цей текст також правильний. Наприклад, якщо запитати “коли народився Александр Великий”, правильна відповідь – 356 рік до нашої ери, і велика мовна модель, ймовірно, дасть цю відповідь, оскільки народження Олександра Великого часто зустрічається у навчальних даних з цим значенням. Однак, якщо запитати “коли народилася імператриця Реджинелла”, вигаданий персонаж, який не присутній у навчальному корпусі, велика мовна модель, ймовірно, галюцинує та створює історію про її народження. Подібним чином, якщо запитати питання, на яке велика мовна модель не може знайти правильну відповідь (або тому, що правильна відповідь не існує, або з інших статистичних причин), вона, ймовірно, галюцинує та відповідає так, як ніби вона знає. Це створює галюцинації, які є очевидною проблемою для серйозних застосунків, таких як “як можна лікувати такий і такий рак”.

Не існує досконалих рішень для галюцинацій. Вони є вбудованими у дизайн великої мовної моделі. Одним з часткових рішень є правильне запитання, наприклад, просити велику мовну модель “думати ретельно, крок за кроком” тощо. Це збільшує ймовірність того, що велика мовна модель не вигадує історії. Більш складний підхід, який зараз розробляється, полягає у використанні графів знань. Графи знань забезпечують структуровані дані: сутності у графі знань пов’язані з іншими сутностями у попередньо визначеному логічному порядку. Будування графа знань для певної галузі є, звичайно, складною задачею, але це можна зробити за допомогою поєднання автоматичних та статистичних методів та кураторської роботи. З вбудованим графом знань великі мовні моделі можуть перевірити твердження, які вони генерують, проти структурованої сукупності відомих фактів та обмежити себе тим, щоб не генерувати твердження, яке суперечить або не підтримується графом знань.

Через фундаментальну проблему галюцинацій, а також через відсутність достатніх можливостей розуміння та судження, великі мовні моделі сьогодні потужні для отримання, зв’язування та конденсації інформації, але не можуть замінити людських експертів у серйозних застосунках, таких як медична діагностика чи юридична консультація. Тим не менш, вони можуть суттєво підвищити ефективність та можливості людських експертів у цих галузях.

Чи можете ви поділитися своїм баченням майбутнього, де біологія керується даними, а не гіпотезами?

Традиційний підхід, заснований на гіпотезах, який полягає у тому, що дослідники знаходять закономірності, розробляють гіпотези, проводять експерименти чи дослідження для їх перевірки, а потім уточнюють теорії на основі даних, поступово замінюється новою парадигмою, заснованою на даних.

У цій новій парадигмі дослідники починають з гіпотезо-незалежного, великомасштабного генерування даних. Потім вони навчають модель машинного навчання, таку як велика мовна модель, з метою точної реконструкції прихованого даних, сильної регресії чи класифікації у ряді подальших завдань. Як тільки модель машинного навчання може точно передбачити дані та досягнути точності, порівнянної з подібністю між експериментальними реплікатами, дослідники можуть розпитати модель, щоб витягнути знання про біологічну систему та розгадати основні біологічні принципи.

Великі мовні моделі особливо хороші у моделюванні біомолекулярних даних та готуються до того, щоб спонукати зміну від гіпотезо-залежного до даних-залежного біологічного відкриття. Ця зміна стане все більш вираженою протягом наступних 10 років та дозволить точне моделювання біомолекулярних систем на рівні, який значно перевищує людські можливості.

Який потенційний вплив на діагностику захворювань та відкриття ліків?

Я вважаю, що великі мовні моделі та генеративний штучний інтелект приведуть до суттєвих змін у галузі життєвих наук. Одним із напрямків, який суттєво виграє від великих мовних моделей, є клінічна діагностика, особливо для рідкісних, важко діагностованих захворювань та підтипів раку. Є величезна кількість повної інформації про пацієнтів, яку ми можемо використати – від геномних профілів, реакцій на лікування, медичних записів та сімейної історії – для точної та своєчасної діагностики. Якщо ми зможемо скомпілювати всі ці дані так, щоб вони були легко доступні та не були ізольовані окремими організаціями охорони здоров’я, ми можемо суттєво підвищити точність діагностики. Це не означає, що моделі машинного навчання, включаючи великі мовні моделі, зможуть автономно працювати у діагностиці. Через їх технічні обмеження у найближчому майбутньому вони не будуть автономними, а скоріше потужними інструментами для допомоги лікарям у наданні добре інформованих оцінок та діагнозів у фракції часу, необхідного зараз, та для належної документації та комунікації діагнозів пацієнтам, а також всьому мережі поставщиків охорони здоров’я, пов’язаних із системою машинного навчання.

Промислова галузь вже використовує машинне навчання для відкриття ліків та їх розробки, підкреслюючи його здатність скоротити витрати та терміни порівняно з традиційною парадигмою. Великі мовні моделі ще більше додають до наявного інструментарію та забезпечують відмінні рамки для моделювання великомасштабних біомолекулярних даних, включаючи геноми, протеоми, функціональну геноміку та епігеноміку, дані окремих клітин та багато іншого. У найближчому майбутньому фундаментальні великі мовні моделі, безсумнівно, зв’язуватимуться через усі ці дані модальності та великі когорти осіб, чиї геномні, протеомні та дані про здоров’я зібрані. Такі великі мовні моделі допоможуть у генерації перспективних мішеней для ліків, ідентифікації ймовірних кишеньок активності білків, пов’язаних з біологічною функцією та захворюванням, або пропонуватимуть шляхи та більш складні клітинні функції, які можна модулювати певним чином за допомогою малих молекул або інших модальностей ліків. Ми також можемо використовувати великі мовні моделі для ідентифікації респондентів та нереагуючих на ліки на основі генетичної сприйнятливості або для перепрофілактики ліків у інших захворюваннях.

Дякуємо за детальне інтерв’ю, читачам, які бажають дізнатися більше, слід відвідати Seer.