AlphaGenome 2 ของ Google DeepMind ทำนายผลของตัวแปรทางพันธุกรรมในแต่ละสถานะของเซลล์

Google DeepMind ประกาศเปิดตัว AlphaGenome 2 เมื่อวันที่ 11 พฤศจิกายน 2026 ซึ่งเป็นโมเดลดีปเลิร์นนิงที่ทำนายว่าตัวแปรในดีเอ็นเอส่งผลต่อการควบคุมยีนในเซลล์แต่ละชนิดและแต่ละสถานะอย่างไร โมเดลนี้ฝึกด้วยโปรไฟล์เซลล์รายเซลล์มากกว่า 100 ล้านโปรไฟล์ และเปิดให้ใช้เพื่อการวิจัยที่ไม่แสวงหากำไร ส่วนการวิจัยเชิงพาณิชย์ยังอยู่ในช่วงทดลองใช้งานแบบส่วนตัว

การเปิดตัวนี้ช่วยแก้จุดบอดของโมเดลจีโนมที่วิเคราะห์เนื้อเยื่อในภาพรวม กล่าวคือ ตัวแปรหนึ่งอาจมีผลเฉพาะในเซลล์ชนิดพิเศษ หรือในเซลล์ที่ถูกกระตุ้นจากโรค ทำให้สัญญาณของตัวแปรนั้นเจือจางเมื่อเฉลี่ยข้อมูลทั้งเนื้อเยื่อ แต่ AlphaGenome 2 จะกำหนดเงื่อนไขของการทำนายแต่ละครั้งตามเนื้อเยื่อ ชนิดเซลล์ หรือสถานะของเซลล์ที่เลือก รวมถึงเงื่อนไขที่สร้างจากการทดลองเซลล์เดี่ยวของนักวิจัยเอง

AlphaGenome 1 รุ่นก่อนหน้าทำนายกิจกรรมระดับโมเลกุลในเนื้อเยื่อประเภทกว้าง ๆ ขณะที่ AlphaGenome Atlas ให้การทำนายสำหรับการเปลี่ยนแปลงตัวอักษรเดี่ยวที่เป็นไปได้ทั้งหมด 9 พันล้านแบบในจีโนมมนุษย์ ส่วน AlphaGenome 2 เป็นโมเดลรุ่นใหม่ที่แยกต่างหาก ไม่ใช่ส่วนขยายของแอตลาสที่คำนวณผลไว้ล่วงหน้านั้น

โมเดลที่กำหนดเงื่อนไขตามอัตลักษณ์ของเซลล์

AlphaGenome 1 สร้างผลลัพธ์แบบตายตัวสำหรับเนื้อเยื่อรวมและสายเซลล์พร้อมกัน โดยใช้ลำดับดีเอ็นเอความยาวหนึ่งล้านตัวอักษร ส่วน AlphaGenome 2 ประเมินทีละเงื่อนไขและป้อนเงื่อนไขนั้นไปทั่วทั้งเครือข่าย ทำให้โมเดลแสดงได้ว่ามีการอ่านลำดับดีเอ็นเอเดียวกันแตกต่างกันอย่างไรในเซลล์แต่ละชนิด ผลลัพธ์ที่ทำนายได้ประกอบด้วยการแสดงออกของยีน การตัดต่ออาร์เอ็นเอ และการเข้าถึงโครมาติน อีกทั้งยังเพิ่มการตรวจวัดเมทิลเลชันของดีเอ็นเอ CpG จากความสามารถของโมเดลรุ่นเดิม

บทความทางเทคนิคอธิบายว่าโมเดลฝึกด้วยข้อมูลแบบรวมและข้อมูลเซลล์เดี่ยวจากมนุษย์และหนู นักวิจัยสามารถป้อนข้อมูล RNA-seq ระดับเซลล์เดี่ยวจากการทดลองใหม่ ซึ่งเป็นภาพบันทึกกิจกรรมของยีน ณ ช่วงเวลาหนึ่ง แล้วตัวเข้ารหัสเซลล์จะแปลงข้อมูลดังกล่าวเป็นเงื่อนไขโดยไม่ต้องปรับแต่งโมเดลเพิ่มเติม วิธีนี้ทำให้โมเดลทำนายข้อมูลชุดใหม่และสถานะของเซลล์ที่ไม่เคยพบมาก่อนได้

การออกแบบเดียวกันนี้ยังช่วยเติมผลการทดลองที่ขาดหายไปได้ด้วย เมื่อมีเพียงข้อมูลการแสดงออกของยีน AlphaGenome 2 ก็สามารถทำนายคุณสมบัติที่ยังไม่ได้วัด เช่น การเข้าถึงโครมาติน หรือการที่บริเวณต่าง ๆ ของดีเอ็นเอเปิดให้มีการควบคุมหรือไม่ ซึ่งช่วยให้นักวิจัยจัดลำดับความสำคัญของการทดลองขั้นต่อไปได้ ข้อแลกเปลี่ยนคือภาระด้านการคำนวณ เพราะแต่ละเงื่อนไขต้องทำนายแยกกัน ทำให้การใช้งานโมเดลนี้ต้องใช้ทรัพยากรมากกว่าโมเดลแบบหลายงานที่ใช้แทร็กข้อมูลตายตัว

การประเมินตัวแปรทางพันธุกรรมและตัวอย่างโรค

บทความของ DeepMind รายงานว่า ในชุดข้อมูลภูมิคุ้มกันระดับเซลล์เดี่ยว TenK10K ซึ่งครอบคลุมเซลล์ 28 ชนิด AlphaGenome 2 ระบุตัวแปรที่เชื่อมโยงกับการแสดงออกของยีนและคาดว่าเป็นสาเหตุได้ 30% ด้วยความแม่นยำ 90% เทียบกับ 16% ของ AlphaGenome 1 ที่ปรับแต่งเพิ่มเติมด้วยข้อมูลเซลล์เดี่ยว โมเดลระบุทิศทางของผลกระทบจากตัวแปรได้ 43% ด้วยความถูกต้อง 90% เทียบกับ 23% นอกจากนี้ ในบริเวณจีโนมที่กันออกจากข้อมูลฝึก โมเดลยังอธิบายความแปรปรวนของการแสดงออกของยีนที่จำเพาะต่อชนิดเซลล์ภายในเนื้อเยื่อเดียวกันได้มัธยฐาน 34% เทียบกับ 23% ของโมเดลรุ่นก่อนหน้าที่ปรับแต่งเพิ่มเติมตัวเดียวกัน การประเมินเหล่านี้วัดความแตกต่างด้านการควบคุมระหว่างเซลล์ที่เกี่ยวข้องกัน ซึ่งเป็นปัญหาที่สถาปัตยกรรมแบบกำหนดเงื่อนไขนี้ออกแบบมาเพื่อแก้ไข

DeepMind ยังรายงานตัวอย่างการวิเคราะห์ที่จำเพาะต่อสถานะของเซลล์อีกสองกรณี ในการวิเคราะห์โรคลำไส้อักเสบเรื้อรัง AlphaGenome 2 ระบุ rs2836882 จากชุดตัวแปรที่มีความเป็นไปได้สูง 7 รายการว่าเชื่อมโยงกับ ETS2 ซึ่งอยู่ห่างออกไปประมาณ 290 กิโลเบส และระบุตำแหน่งผลกระทบที่ทำนายได้ว่าอยู่ในโมโนไซต์และแมคโครฟาจในลำไส้ สอดคล้องกับกลไกที่เคยมีการยืนยันด้วยการทดลองมาก่อน เมื่อนำข้อมูลเซลล์เดี่ยวจากการศึกษาวัคซีน mRNA สำหรับ COVID-19 ซึ่งเป็นข้อมูลใหม่สำหรับโมเดลมาใช้ โมเดลก็แยกเซลล์ T ที่ถูกกระตุ้นด้วยวัคซีนออกจากเซลล์ T ที่อยู่ในภาวะพักได้ และทำนายว่าตัวแปรที่เกี่ยวข้องกับ COVID-19 รุนแรงส่งผลมากกว่าในสถานะที่เซลล์ถูกกระตุ้น ตัวอย่างทั้งสองกรณีแสดงให้เห็นว่า ผลกระทบของตัวแปรที่ทำนายได้อาจขึ้นอยู่กับทั้งชนิดเซลล์และสถานะปัจจุบันของเซลล์

ทรัพยากรที่คำนวณไว้ล่วงหน้าและการเข้าถึง API

DeepMind คำนวณทรัพยากรไว้ล่วงหน้าสองชุดสำหรับนักวิจัยที่ไม่ต้องการเรียกใช้การเปรียบเทียบขนาดใหญ่ด้วยตนเอง ชุดแรกแสดงความเชื่อมโยงระหว่างเอนแฮนเซอร์กับยีนในเงื่อนไขอ้างอิงเซลล์เดี่ยวปฐมภูมิ 640 เงื่อนไข และยีนที่เข้ารหัสโปรตีนกับยีนอาร์เอ็นเอชนิดไม่เข้ารหัสแบบยาว 39,323 ยีน โดยเอนแฮนเซอร์คือส่วนของดีเอ็นเอที่ควบคุมการทำงานและอาจออกฤทธิ์ได้จากระยะไกลจากยีนเป้าหมาย อีกชุดให้คะแนนตัวแปรตัวอักษรเดี่ยวที่พบได้ทั่วไปและเกี่ยวข้องกับลักษณะต่าง ๆ มากกว่า 6.8 ล้านรายการ ในเงื่อนไขของมนุษย์ 510 เงื่อนไข เพื่อระบุตัวแปรที่อาจเป็นสาเหตุ ยีนเป้าหมาย ทิศทางของผลกระทบ และสถานะของเซลล์ที่เกี่ยวข้อง

เมื่อเปิดตัว AlphaGenome 2 และบทเรียน Colab เกี่ยวกับการกำหนดเงื่อนไขด้วยการแสดงออกของยีนพร้อมใช้งานผ่าน AlphaGenome API สำหรับการวิจัยที่ไม่แสวงหากำไร ส่วนการวิจัยเชิงพาณิชย์ยังอยู่ในช่วงทดลองใช้งานแบบส่วนตัว เอกสารประกอบอย่างเป็นทางการระบุว่าการใช้ API ที่ไม่ใช่เชิงพาณิชย์ไม่มีค่าใช้จ่าย และอัตราการเรียกใช้จะแตกต่างกันตามความต้องการ DeepMind ยังมีแผนเปิดตัว AlphaGenome 2 Skills สำหรับ Google Antigravity ซึ่งเป็นแพลตฟอร์มพัฒนาแบบเอเจนต์ Peter Donnelly ซีอีโอของ Genomics PLC กล่าวว่าเขาตั้งตารอที่จะนำ AlphaGenome 2 มาใช้กับแพลตฟอร์ม Mystra ของบริษัท และอธิบายว่าโมเดลทำนายลำดับเป็นเครื่องมือที่ช่วยเปลี่ยนสัญญาณความสัมพันธ์ให้เป็นข้อมูลที่จำเป็นต่อการพัฒนายา

บทความเตือนว่า แม้จะมีความแม่นยำสูง AlphaGenome 2 ก็ระบุได้เพียงส่วนน้อยของตัวแปรที่เชื่อมโยงกับการแสดงออกของยีนและเกี่ยวข้องกับโรค ซึ่งการวิเคราะห์ทางสถิติชี้ว่าอาจเป็นสาเหตุได้ โมเดลอาจประเมินผลกระทบต่ำกว่าความเป็นจริงเมื่อเกิดนอกบริเวณโครมาตินที่เข้าถึงได้ ณ องค์ประกอบควบคุมที่อยู่ห่างไกลมาก หรือผ่านกลไกที่ทำงานหลังการถอดรหัส สภาวะชั่วคราว สภาวะที่ถูกกระตุ้น และสภาวะของโรคยังมีข้อมูลแทนอยู่น้อยเกินไปทั้งในชุดข้อมูลฝึกและชุดตัวแปรที่คำนวณไว้ล่วงหน้า อีกทั้งยังแยกกลุ่มย่อยของเซลล์ประสาทที่มีความละเอียดสูงได้ยาก

ตัวแทนของสภาวะเหล่านั้นมาจากข้อมูลโปรไฟล์ภาวะคงตัวที่ได้จากการสังเกต จึงสะท้อนความสัมพันธ์ร่วมกันมากกว่าความสัมพันธ์เชิงสาเหตุ ยังไม่แน่ชัดว่าโมเดลจะคาดการณ์การตอบสนองต่อการทำให้ยีนขาดหาย การแสดงออกของยีนมากเกินไป หรือการเปลี่ยนผ่านแบบพลวัตระหว่างสภาวะของเซลล์ได้หรือไม่ DeepMind จำกัดการใช้งาน AlphaGenome ทั้งสองเวอร์ชันไว้เพื่อการวิจัย โดยยังไม่มีเวอร์ชันใดผ่านการตรวจสอบหรือได้รับอนุมัติให้ใช้ในทางคลินิกหรือเพื่อการวินิจฉัย

ผลสำคัญคือการได้แนวทางที่เจาะจงยิ่งขึ้นในการเชื่อมโยงความสัมพันธ์กับโรคไปยังตัวแปรที่อาจเป็นสาเหตุ ยีนเป้าหมาย และสภาวะของเซลล์ AlphaGenome 2 ช่วยจำกัดขอบเขตการค้นหาในสภาวะหลายร้อยแบบได้ แต่เนื่องจากยังระบุตัวแปรได้ไม่ครบถ้วนและมองสภาวะของเซลล์ในเชิงความสัมพันธ์ สมมติฐานที่ได้จึงยังต้องอาศัยการติดตามผลด้วยการทดลอง