Google DeepMinds AlphaGenome 2 sagt die Auswirkungen von Varianten in verschiedenen Zellzuständen voraus

Google DeepMind gab AlphaGenome 2 am 11. November 2026 bekannt. Das Deep-Learning-Modell sagt voraus, wie DNA-Varianten die Genregulation in einzelnen Zelltypen und -zuständen beeinflussen. Es wurde mit mehr als 100 Millionen Profilen einzelner Zellen trainiert und ist für nichtkommerzielle Forschung verfügbar; für die kommerzielle Forschung ist eine private Vorschau geöffnet.

Die Veröffentlichung schließt eine Lücke genomischer Modelle, die ganze Gewebe betrachten: Eine Variante kann nur in einem spezialisierten Zelltyp oder in einer durch eine Erkrankung aktivierten Zelle eine Rolle spielen, sodass ihr Signal im Durchschnitt des gesamten Gewebes verwässert wird. AlphaGenome 2 richtet stattdessen jede Vorhersage an einem ausgewählten Gewebe, Zelltyp oder Zellzustand aus – auch an Bedingungen, die anhand eines eigenen Einzelzellexperiments der Forschenden erzeugt wurden.

Das frühere AlphaGenome 1 sagte molekulare Aktivität in übergeordneten Gewebetypen voraus, während AlphaGenome Atlas Vorhersagen für alle 9 Milliarden möglichen Veränderungen eines einzelnen Buchstabens im menschlichen Genom bot. AlphaGenome 2 ist eine eigenständige Modellveröffentlichung und keine Erweiterung dieses vorab berechneten Atlas.

Ein Modell, das auf die Zellidentität abgestimmt ist

AlphaGenome 1 erzeugte aus einer DNA-Sequenz mit einer Million Buchstaben gleichzeitig feste Ausgaben für Bulk-Gewebe und Zelllinien. AlphaGenome 2 wertet jeweils eine Bedingung aus und berücksichtigt sie im gesamten Netzwerk. So kann es abbilden, wie dieselbe DNA-Sequenz in verschiedenen Zelltypen unterschiedlich gelesen wird. Zu den Ausgaben zählen Genexpression, RNA-Spleißen und Chromatinzugänglichkeit; außerdem wurde die DNA-Methylierung an CpG-Stellen zu den Fähigkeiten des ursprünglichen Modells hinzugefügt.

Das Fachpaper beschreibt das Training mit Bulk- und Einzelzelldaten von Menschen und Mäusen. Forschende können Einzelzell-RNA-seq-Daten aus einem neuen Experiment bereitstellen – eine Momentaufnahme der Genaktivität. Ein Zell-Encoder wandelt diese ohne weiteres Feinabstimmen in eine Bedingung um. Dadurch sind Vorhersagen für Datensätze und Zellzustände möglich, die das Modell zuvor noch nicht gesehen hat.

Mit demselben Ansatz lassen sich auch fehlende Messwerte aus Experimenten ergänzen. Liegen nur Genexpressionsdaten vor, kann AlphaGenome 2 nicht gemessene Eigenschaften wie die Chromatinzugänglichkeit vorhersagen – also ob DNA-Abschnitte für regulatorische Prozesse zugänglich sind. Das hilft Forschenden, nachfolgende Experimente gezielter auszuwählen. Der Nachteil ist der Rechenaufwand: Für jede Bedingung ist eine separate Vorhersage erforderlich. Dadurch ist das Modell rechenintensiver als Multitask-Modelle mit festen Ausgabespuren.

Benchmarks zu Varianten und Krankheitsbeispiele

Laut dem Paper von DeepMind erkannte AlphaGenome 2 im Datensatz TenK10K, einem Einzelzell-Immundatensatz mit 28 Zelltypen, 30 % der mutmaßlich kausalen, mit der Genexpression verknüpften Varianten bei einer Präzision von 90 %. Bei AlphaGenome 1, das mit Einzelzelldaten feinabgestimmt worden war, waren es 16 %. Bei den Auswirkungen von Varianten bestimmte das Modell 43 % der Wirkungsrichtungen mit einer Genauigkeit von 90 %, gegenüber 23 %. Auch für Genomregionen, die beim Training ausgeschlossen worden waren, erklärte das Modell im Median 34 % der Varianz der Genexpression zwischen Zelltypen innerhalb eines Gewebes; beim gleichen feinabgestimmten Vorgängermodell waren es 23 %. Diese Auswertungen messen regulatorische Unterschiede zwischen verwandten Zellen – genau das Problem, für dessen Lösung die bedingungsabhängige Architektur entwickelt wurde.

DeepMind berichtet außerdem über zwei Forschungsbeispiele für Analysen, die bestimmte Zellzustände berücksichtigen. Bei einer Analyse zu entzündlichen Darmerkrankungen identifizierte AlphaGenome 2 rs2836882 aus einer glaubwürdigen Gruppe von sieben Varianten, brachte die Variante mit ETS2 in Verbindung, das etwa 290 Kilobasen entfernt liegt, und verortete die vorhergesagte Wirkung in Darmmonozyten und -makrophagen. Damit reproduzierte das Modell einen zuvor experimentell belegten Mechanismus. Anhand von Einzelzelldaten aus einer Studie zu mRNA-Impfstoffen gegen COVID-19, die dem Modell zuvor nicht bekannt waren, unterschied es durch den Impfstoff aktivierte T-Zellen von ruhenden T-Zellen. Für eine mit schwerem COVID-19 verbundene Variante sagte es im aktivierten Zustand eine stärkere Wirkung voraus. Zusammen veranschaulichen die Beispiele, dass die vorhergesagte Wirkung einer Variante sowohl vom Zelltyp als auch vom aktuellen Zellzustand abhängen kann.

Vorab berechnete Ressourcen und API-Zugang

DeepMind hat zwei Ressourcen vorab berechnet, damit Forschende nicht selbst umfangreiche Vergleiche durchführen müssen. Die eine bildet Verbindungen zwischen Enhancern und Genen für 640 primäre Einzelzell-Referenzbedingungen sowie 39.323 protein-kodierende und lange nichtkodierende RNA-Gene ab. Enhancer sind regulatorische DNA-Abschnitte, die weit entfernt von ihren Zielgenen wirken können. Die andere bewertet mehr als 6,8 Millionen einzigartige häufige und mit Merkmalen verbundene Varianten, bei denen sich jeweils ein einzelner Buchstabe ändert, in 510 menschlichen Bedingungen. Damit sollen mögliche kausale Varianten, Zielgene, Wirkungsrichtungen und relevante Zellzustände ermittelt werden.

Zum Start waren AlphaGenome 2 und Colab-Tutorials zur expressionsbasierten Konditionierung über die AlphaGenome API für nichtkommerzielle Forschung verfügbar; für die kommerzielle Forschung war eine private Vorschau geöffnet. Laut der offiziellen Dokumentation ist die nichtkommerzielle Nutzung der API kostenlos, und die Abfragekontingente variieren je nach Nachfrage. DeepMind plant außerdem AlphaGenome 2 Skills für Google Antigravity, seine agentenbasierte Entwicklungsplattform. Genomics-PLC-CEO Peter Donnelly sagte, er freue sich darauf, AlphaGenome 2 in die Mystra-Plattform des Unternehmens zu integrieren. Sequenzvorhersagemodelle beschrieb er als Werkzeuge, mit denen sich aus Assoziationssignalen die Informationen gewinnen lassen, die Arzneimittelentwicklungsprogramme benötigen.

Die Studie weist darauf hin, dass AlphaGenome 2 selbst bei hoher Präzision nur eine Minderheit der expressionsbezogenen und krankheitsassoziierten Varianten erfasst, die statistische Analysen als wahrscheinlich kausal einstufen. Das Modell kann Auswirkungen außerhalb des zugänglichen Chromatins, an sehr weit entfernten regulatorischen Elementen oder aufgrund von Mechanismen unterschätzen, die nach der Transkription wirken. Vorübergehende, stimulierte und krankheitsbedingte Zustände sind im Training und im vorab berechneten Varianten-Panel weiterhin unterrepräsentiert, und feine neuronale Subpopulationen lassen sich nach wie vor nur schwer unterscheiden.

Diese Repräsentationen der Bedingungen stammen aus beobachtenden Profilen im Steady State und erfassen daher Korrelationen statt kausaler Zusammenhänge. Es ist weiterhin unklar, ob das Modell Reaktionen auf Gen-Knock-outs, Überexpression oder dynamische Übergänge zwischen Zellzuständen vorhersagen kann. DeepMind beschränkt beide Versionen von AlphaGenome auf Forschungszwecke; keine von beiden wurde für klinische oder diagnostische Zwecke validiert oder zugelassen.

Die zentrale Folge ist ein gezielterer Weg von einer Krankheitsassoziation zu einer Kandidatenvariante, einem Zielgen und einem Zellzustand. AlphaGenome 2 kann diese Suche über Hunderte von Bedingungen hinweg eingrenzen. Die unvollständige Erfassung von Varianten und die korrelative Sicht auf Zellzustände bedeuten jedoch, dass die daraus abgeleiteten Hypothesen weiterhin experimentell überprüft werden müssen.