Томас Клозель, M.D., співзасновник та генеральний директор Owkin — серія інтерв’ю

Thomas Clozel, M.D. — співзасновник і генеральний директор Owkin, компанії AI біотехнологій, що революціонізує галузь охорони здоров’я. Маючи досвід у клінічних дослідженнях, Клозель відіграє ключову роль у керуванні Owkin з моменту заснування у 2016 році. За його керівництва компанія досягла важливих віх, зокрема залучила значне фінансування та встановила стратегічні партнерства з провідними фармацевтичними компаніями. Він раніше був асистентом професора клінічної онко‑гематології у Hopital Henri Mondor у Парижі та колишнім членом лабораторії онкології доктора Ари Мелніка у Weill Cornell Medical College.

Owkin — це AI біотехнологічна компанія, яка розробляє автономні AI‑системи, призначені для прискорення біомедичних досліджень та відкриття ліків. Заснована у 2016 році онкологом Томасом Клозелем та дослідником машинного навчання Жіллем Вайнрібом, компанія поєднує передові AI‑моделі з мультимодальними даними пацієнтів, біологічними дослідженнями та клінічним досвідом, щоб допомогти фармацевтичним командам краще розуміти захворювання, ідентифікувати терапевтичні мішені, виявляти біомаркери та приймати більш обґрунтовані рішення в R&D. Її флагманська платформа K Pro діє як AI‑вчений, який може координувати спеціалізовані моделі та дослідницькі інструменти для аналізу складних біологічних питань, причому Owkin в кінцевому підсумку працює над тим, що називає Biological Artificial SuperIntelligence: самовдосконалюючоюся AI‑системою, здатною автономно виконувати все більші частини процесу відкриття ліків.

Owkin встановила стратегічні зв’язки з провідними біофармацевтичними компаніями, зокрема Sanofi, Bristol Myers Squibb та MSD, і створила глобальну мережу, що охоплює академічних дослідників, клініцистів, партнерів з даних пацієнтів та лабораторну інфраструктуру.

Ваша кар’єра охоплює клінічну гематологію, онкологічні дослідження та обчислювальну біологію. Коли ви у 2016 році співзаснували Owkin, які обмеження традиційних медичних досліджень ви помітили, що переконали вас у тому, що AI може допомогти вченим по‑іншому розуміти захворювання?

Я був онкологом і бачив пацієнтів у 35 років з раком, проте нічого в їхній історії не пояснювало, чому у них виникла хвороба чи чому вони зазнавали рецидиву. Ми не мали належної науки, щоб це пояснити — навіть з урахуванням усіх досліджень за останні сто років. Це змусило мене задуматися: біологія — це не проблема людського масштабу. Потрібне міркування на різних рівнях, від молекул до цілого організму, і одночасно з різними типами даних — від біопсій тканин до історії лікування пацієнта. Для цього нам потрібен AI. Я вважав, що єдині дані, які можуть наблизити нас до такого розуміння у людей, — це дані пацієнтів. Тому у 2016 році я співзаснував Owkin разом із Жіллем Вайнрібом, і ми розпочали з федеративного навчання — методу, який дозволяє AI‑моделям вчитися на даних лікарень, не виводячи їх за межі лікарні — щоб розблокувати ці дані та отримати відповіді.

Генеративний AI може створювати велику кількість правдоподібних біологічних гіпотез. Як дослідникам розрізнити справжнє нове відкриття від переконливої, але в кінцевому підсумку хибної AI‑згенерованої кореляції?

Ви повинні вважати всі ваші гіпотези помилковими, доки не доведете протилежне. Це заплановано. Я вірю, що передові AI‑агенти — просунуті, автономні AI‑системи — маючи доступ до правильних інструментів і даних, будуть краще генерувати точні гіпотези, ніж ми зараз. У Owkin наші моделі ранжують гіпотези за ймовірністю їх підтвердження, спираючись на патерни, вивчені з даних.

Проте їх все ще потрібно тестувати, спочатку в лабораторії, а потім у клінічних випробуваннях, перш ніж ми зможемо повністю довіряти їм. У Owkin ми робимо це за допомогою того, що називаємо «лабораторією в циклі» — тестування кожного AI‑прогнозу на реальних біологічних зразках перед тим, як йому довіряти — а потім у клінічних випробуваннях. Тож нам і надалі доводиться експериментально перевіряти кожну гіпотезу, як і завжди. Однак AI допомагає ефективніше використовувати ресурси, спрямовуючи нас до шляхів тестування, які мають найбільшу ймовірність успіху.

K Pro поєднує патологію, геноміку, просторову біологію та клінічні результати. Як об’єднання цих різних типів даних створює сильніші біологічні докази, ніж спиратися лише на один набір даних або модальність?

Ми намагаємося отримати повну картину того, що спричинило захворювання людини. Кожен з цих типів даних дає вам знімок частини цієї картини — але жоден окремо не може надати повне, причинне пояснення.

Якщо ви можете розглядати захворювання з кількох кутів одночасно, ви наближаєтеся до повної картини. Це саме те, що ми прагнемо робити на всіх рівнях біології — наприклад, пов’язуючи активність генів зі структурою тканини, і поєднуючи фундаментальну біологію пацієнта (його гени та молекули) з тим, що фактично спостерігається в клініці (зображення тканин, медичні записи, реакція на лікування).

Ось чому AI: він може поєднувати ці дуже різні типи даних і знаходити підлеглі патерни, які наближаються до повної картини — це надзвичайно складно для людського розуму виконати самостійно.

Owkin описує AI‑згенеровані відкриття як гіпотези, а не факти. Які етапи має пройти гіпотеза K Pro, перш ніж ваша команда вважатиме її біологічно значущою для впливу на рішення щодо розробки ліків?

Чотири етапи.

Перший — комп’ютерна реплікація: чи зберігається сигнал при перевірці на незалежних наборах даних пацієнтів та на різних типах даних, які не використовувалися при його генеруванні? Цей крок недорогий і рано відкидає більшість кандидатів.

Другий — механістичний аналіз: чи існує послідовне, причинне пояснення — правдоподібна нова частина біології? І чи свідчення дійсно підтверджують те, що модель стверджує? Ми досліджуємо підґрунтові дані, а не лише висновок. Тут надзвичайно важливий внесок нашої експертної біомедичної команди.

Третій — тестування в лабораторії. Ми перевіряємо прогноз, використовуючи моделі, отримані з пацієнтів, включаючи органоїди (мініатюрні, вирощені в лабораторії версії пухлини пацієнта), шляхом тестування препаратів та експериментів з редагуванням генів. Це крок, у якому кореляція або перетворюється в реальне причинне твердження, або ні.

Четвертий — пацієнти. Наразі ми тестуємо OKN4395 — кандидат у препарати, біологію якого K Pro допомогла нам зрозуміти — у нашому клінічному випробуванні INVOKE. Ми також використовуємо це випробування для покращення нашого AI: воно збирає докладні дані про пацієнтів протягом усього процесу, тому ми не лише тестуємо препарат, а й перевіряємо, чи було правильним міркування моделі щодо механізму захворювання та відповідної популяції пацієнтів.

Owkin тестує обрані прогнози K Pro у своїй мокрій лабораторії, використовуючи підходи, такі як органоїди, отримані з пацієнтів, та генетичні пертурбації. Як цей лабораторний зворотний зв’язок покращує систему і що відбувається, коли експериментальні результати суперечать початковому прогнозу?

K Pro передбачає нову біологію, ми розробляємо експеримент і тестуємо його, використовуючи лабораторні моделі, отримані з пацієнтів — включаючи органоїди, ко‑культури (вирощування різних типів клітин разом, щоб спостерігати їх взаємодію) та моделі, у яких окремі гени активовано або вимкнено. Результати потім повертаються в систему для її покращення. На сьогодні частини цього циклу ще виконуються вручну; повна автоматизація — наш наступний крок.

Ми вже виміряли ефект цього зворотного зв’язку. У дослідженні, яке ми опублікували цього року на ArXiv (репозиторій наукових статей), AI‑агенти, що отримували такий ітеративний лабораторний зворотний зв’язок, були на 166–185 % кращими за випадковий вибір у виявленні генів, які суттєво змінюють поведінку клітини — саме такі гени варто націлювати препаратом.

Які метрики мають використовувати фармацевтичні компанії для оцінки AI‑вченого? Чи має успіх вимірюватися точністю прогнозу, відтворюваністю, кількістю підтверджених мішеней, покращеними рішеннями в клінічних випробуваннях чи іншим стандартом?

Ми вважаємо, що головним орієнтиром є надійність. AI, який іноді дає дуже точну відповідь, є цікавим, проте AI‑системи стають по‑справжньому корисними для галузі лише тоді, коли вони можуть відповідати на одне й те саме питання однаково, надійно, незалежно від кількості запитів.

Саме це переводить системи від вражаючої демонстрації до фундаменту реального робочого процесу. Ось як ми створили K Pro — щоб AI‑міркування всередині нього слідувало одному й тому ж відтворюваному, прозорому процесу щоразу, коли відповідає на питання.

Наукова відтворюваність є суттєвою у дослідженнях ліків. Як K Pro демонструє дослідникам, які набори даних, аналітичні робочі процеси та кроки міркування внесли вклад у висновок, щоб їх можна було незалежно перевірити?

K Pro документує та відображає процес міркування AI, який використовується для відповіді на кожен запит.

Кожен використаний набір даних ідентифікується за джерелом та версією. Ви можете спостерігати, як група пацієнтів звужується на кожному кроці фільтрації — наприклад, як чотири тисячі пацієнтів стали трьомастотами. Показуються всі інструменти, які він викликає. Показуються всі «навички», які він використовує. Показуються всі кроки міркування.

«Навичка» — це науковий робочий процес, закодований один раз: послідовність аналізів, пороги, міркування, які K Pro потім застосовує ідентично щоразу, коли це актуально. Навички особливо важливі для відтворюваності, оскільки це один зі способів, якими K Pro зменшує природну варіативність AI‑систем — одна й та сама задача, виконана двічі, повинна дати однакову відповідь. Ми продовжуємо розвивати це, бо можливість перевірити роботу AI є ключовою перевагою в нашій галузі.

Owkin розробляє спеціалізованих агентів K Pro для AstraZeneca та Sanofi. Чого вас навчили ці співпраці щодо інтеграції AI‑вчених у встановлені фармацевтичні робочі процеси без ослаблення людського контролю, управління чи наукової строгості?

Потрібно підходити до фармацевтичних компаній там, де вони знаходяться. Кожна компанія має різну структуру, історію та різний рівень готовності до впровадження AI — і в межах кожної компанії різні команди мають різні потреби.

Наш досвід співпраці з фармацевтичними компаніями протягом майже останнього десятиліття показує, що вони завжди ставлять на перший план контроль і строгість, і без відповідності їхнім стандартам управління ви навіть не отримаєте доступ.

Тому ми створили K Pro інтерпретованим — тобто ви можете бачити, як він міркує, які інструменти обирає і які дані використовує — достатньо гнучким, щоб працювати в межах існуючих систем компанії без необхідності змінювати інфраструктуру, і здатним отримувати доступ до власних даних саме там, де вони вже зберігаються, без їх переміщення чи дублювання.

Це значно сприяє створенню довіри, необхідної для впровадження у фармацевтиці.

Мультимодальні дані пацієнтів можуть містити інституційні упередження, непослідовні анотації та недопредставлені популяції. Як Owkin запобігає тому, щоб ці обмеження не перетворювалися на оманливі біологічні висновки або не обмежували коло пацієнтів, які можуть скористатися відкриттям?

Усі дані містять певну форму упередження, будь то з лабораторії, з якої вони походять, або з пацієнтів, які їх представляють. Наш підхід — якомога повніше розуміти наші набори даних, щоб виявити, чи існує упередження і як його враховувати.

Ми можемо це робити завдяки міцним зв’язкам із дослідниками, які спочатку створили кожен набір даних, і вони допомагають нам їх ретельно вивчати.

Ми впевнені, що якщо існує відповідний набір даних, ми його знайдемо. Але якщо існує прогалина — наприклад, певна популяція пацієнтів недостатньо представлена в існуючих даних — ми здатні самостійно створювати нові дані за суворими стандартами, співпрацюючи з академічними партнерами, як це було з нашим набором даних MOSAIC.

Ви описали довгострокову мету Owkin як Biological Artificial Superintelligence. Які можливості відрізняли б її від сучасних інструментів AI‑досліджень, і які докази переконали б вас, що AI‑система справді розуміє біологію, а не лише виявляє дедалі складніші патерни?

Biological Artificial Superintelligence (BASI) — наш термін для AI‑системи, здатної самостійно пропонувати справді нову, правильну біологію — з’являється, коли AI‑система починає надійно пропонувати нову біологію захворювань, яку людські дослідження ще не виявили, і яка згодом виявляється правильною.

Ми працюємо над цим, створюючи систему, яка може:

• Працювати автономно, уточнюючи власні гіпотези без потреби в людському втручанні на кожному кроці, включаючи розробку та проведення експериментів в автоматизованих лабораторіях
• Міркувати про причинно‑наслідкові зв’язки в біологічних системах, а не лише виявляти кореляції

Щодо того, чи AI справді «розуміє» біологію, це цікаве філософське питання. У який момент внутрішні представлення моделі стають достатньо складними, щоб вважатися справжнім розумінням, а не лише дуже складним виявленням патернів? Поки що я задоволений тим, що вона може надійно пропонувати нову біологію, яка виявляється правдивою.

Дякуємо за чудове інтерв’ю, читачі, які хочуть дізнатися більше, повинні відвідати Owkin.