AlphaGenome 2 від Google DeepMind прогнозує вплив варіантів на клітинному рівні

Google DeepMind оголосила про випуск AlphaGenome 2 11 листопада 2026 року — моделі глибинного навчання, яка прогнозує, як варіанти ДНК впливають на регуляцію генів у різних типах і станах клітин. Модель навчали на понад 100 мільйонах профілів окремих клітин; вона доступна для некомерційних досліджень, а для комерційних досліджень перебуває на етапі закритого попереднього тестування.

Цей випуск усуває прогалину в моделях геному на рівні цілих тканин: варіант може мати значення лише в певному спеціалізованому типі клітин або в клітині, активованій хворобою, через що його сигнал у середньому показнику для тканини стає менш помітним. Натомість AlphaGenome 2 формує кожен прогноз з урахуванням вибраної тканини, типу клітин або клітинного стану, зокрема й умов, визначених на основі власного одноклітинного експерименту дослідника.

Попередня версія AlphaGenome 1 прогнозувала молекулярну активність у різних тканинах, тоді як AlphaGenome Atlas надавав прогнози для всіх 9 мільярдів можливих однонуклеотидних замін у геномі людини. AlphaGenome 2 — це окремий випуск моделі, а не розширення цього атласу попередньо обчислених даних.

Модель з урахуванням клітинної ідентичності

AlphaGenome 1 одночасно генерувала фіксовані результати для тканин і клітинних ліній на основі послідовності ДНК завдовжки в мільйон літер. AlphaGenome 2 оцінює лише одну умову за раз і передає її на всіх рівнях нейронної мережі, завдяки чому може відображати, як ту саму ділянку ДНК зчитують по-різному в різних типах клітин. Серед її вихідних даних — експресія генів, сплайсинг РНК і доступність хроматину; до можливостей оригінальної моделі також додано аналіз метилювання ДНК у ділянках CpG.

У технічній статті описано навчання моделі на даних для людини й миші — як отриманих із цілих тканин, так і одноклітинних. Дослідники можуть надати дані секвенування одноклітинної РНК (RNA-seq) з нового експерименту — знімок активності генів, — а клітинний енкодер перетворить їх на умову без додаткового донавчання. Це дає змогу робити прогнози для наборів даних і клітинних станів, яких модель раніше не бачила.

Ця сама архітектура дає змогу заповнювати прогалини в експериментальних даних. Маючи лише дані про експресію генів, AlphaGenome 2 може прогнозувати невиміряні характеристики, як-от доступність хроматину — тобто те, чи відкриті ділянки ДНК для регуляції, — допомагаючи дослідникам визначати пріоритетність подальших експериментів. Компроміс полягає у вищих обчислювальних витратах: для кожної умови потрібен окремий прогноз, тому модель ресурсомісткіша в роботі, ніж моделі з фіксованими наборами вихідних даних і багатозадачним навчанням.

Порівняння моделей на генетичних варіантах і приклади, пов’язані з хворобами

У статті DeepMind повідомляється, що на наборі даних TenK10K — одноклітинному наборі імунних даних, який охоплює 28 типів клітин, — AlphaGenome 2 виявила 30% варіантів, імовірно причинно пов’язаних з експресією генів, із точністю 90%; для AlphaGenome 1, донавченої на одноклітинних даних, цей показник становив 16%. Напрямок ефекту варіанта модель правильно визначила у 43% випадків із точністю 90%, тоді як попередниця — у 23%. На ділянках геному, вилучених із навчальних даних, модель також пояснила медіанні 34% варіації експресії генів у межах тканин для окремих типів клітин; для тієї самої донавченої попередньої моделі показник становив 23%. Ці оцінювання вимірюють регуляторні відмінності між спорідненими клітинами — саме ту задачу, для розв’язання якої й призначена умовна архітектура.

DeepMind також наводить два дослідницькі приклади аналізу з урахуванням клітинного стану. Під час аналізу запальних захворювань кишківника AlphaGenome 2 виявила rs2836882 серед семи варіантів довірчого набору, пов’язала його з геном ETS2, розташованим приблизно за 290 кілобаз, і локалізувала прогнозований ефект у моноцитах і макрофагах кишківника, відтворивши механізм, раніше підтверджений експериментально. Використовуючи одноклітинні дані з дослідження мРНК-вакцини проти COVID-19, яких модель раніше не бачила, вона розрізнила активовані вакциною Т-клітини та клітини у стані спокою й спрогнозувала сильніший ефект для варіанта, пов’язаного з тяжким перебігом COVID-19, в активованому стані. Ці приклади разом демонструють, що прогнозований ефект варіанта може залежати як від типу клітин, так і від їхнього поточного стану.

Попередньо обчислені дані та доступ до API

DeepMind заздалегідь обчислила два набори даних для дослідників, які не хочуть самостійно виконувати масштабні порівняння. Перший містить зв’язки між енхансерами та генами для 640 референтних умов на основі первинних одноклітинних даних і 39 323 білок-кодуючих генів та генів довгих некодуючих РНК; енхансери — це регуляторні ділянки ДНК, які можуть діяти на значній відстані від генів-мішеней. Другий набір містить оцінки для понад 6,8 мільйона унікальних поширених варіантів, пов’язаних з ознаками, — однонуклеотидних замін у 510 умовах у людини. Ці оцінки дають змогу визначати ймовірні причинні варіанти, гени-мішені, напрямки ефекту та відповідні клітинні стани.

На момент запуску AlphaGenome 2 і навчальні матеріали Colab щодо умов на основі експресії були доступні через AlphaGenome API для некомерційних досліджень, а доступ для комерційних досліджень перебував на етапі закритого попереднього тестування. В офіційній документації зазначено, що некомерційне використання API безплатне, а частота запитів залежить від навантаження. DeepMind також планує випустити AlphaGenome 2 Skills для Google Antigravity — платформи розробки на основі ШІ-агентів. Генеральний директор Genomics PLC Пітер Доннеллі сказав, що з нетерпінням чекає на інтеграцію AlphaGenome 2 у платформу Mystra компанії, і назвав моделі прогнозування послідовностей інструментами, які допоможуть перейти від сигналів асоціації до даних, потрібних програмам розробки ліків.

У статті застерігають: навіть за високої точності AlphaGenome 2 виявляє лише невелику частку варіантів, пов’язаних з експресією та асоційованих із захворюваннями, які статистичний аналіз визначає як імовірно причинні. Модель може недооцінювати ефекти поза межами доступного хроматину, на дуже віддалених регуляторних елементах або зумовлені механізмами, що діють після транскрипції. Перехідні, стимульовані та патологічні стани досі недостатньо представлені в навчальних даних і попередньо обчисленій панелі варіантів, а субпопуляції нейронів із тонкими відмінностями й далі важко розрізняти.

Ці представлення умов ґрунтуються на спостережних профілях клітин у стаціонарному стані, а отже, відображають кореляції, а не причинно-наслідкові зв’язки. Поки що невідомо, чи може модель передбачати реакції на нокаут генів, їхню надекспресію або динамічні переходи між клітинними станами. DeepMind дозволяє використовувати обидві версії AlphaGenome лише для досліджень; жодна з них не пройшла валідацію й не була схвалена для клінічного чи діагностичного застосування.

Головний наслідок — цілеспрямованіший шлях від асоціації із захворюванням до варіанта-кандидата, гена-мішені та клітинного стану. AlphaGenome 2 може звузити коло пошуку серед сотень умов, однак через неповне виявлення варіантів і кореляційний підхід до клітинних станів отримані гіпотези все одно потребують експериментальної перевірки.