KI-Modelle und Plattformen
Proteomische Alterungsuhren verfolgen die Umkehr des biologischen Alters im Rentosertib‑Trial
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Forscher von Insilico Medicine und einer internationalen Gruppe akademischer Kooperationspartner haben sechs unabhängig entwickelte proteomische Alterungsuhren auf Blutproben aus einer Phase‑IIa‑Studie des KI‑designten Medikaments rentosertib angewendet und festgestellt, dass alle sechs Modelle konsequent ein niedrigeres biologisches Alter bei behandelten Patienten vorhersagten. Die Studie, veröffentlicht am 7. September 2026 in Nature Biotechnology, ist laut den Autoren der erste direkte klinische Vergleich mehrerer proteomischer Alterungsuhren bei einer medikamentösen Intervention.
Die Analyse basierte auf Serum‑Proteomdaten aus einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase‑IIa‑Studie von rentosertib bei idiopathischer Lungenfibrose (IPF), die 2023 und 2024 an mehreren Standorten in China durchgeführt wurde. Rentosertib ist ein kleinmolekularer Inhibitor von TNIK, einem Ziel, das Insilico mit seiner PandaOmics‑KI‑Plattform als Gen identifiziert hat, das an sechs Kennzeichen des Alterns beteiligt ist; das Molekül selbst wurde über die generative Chemieplattform Chemistry42 des Unternehmens erzeugt. Von den Studienteilnehmern stimmten 42 einer longitudinalen proteomischen Profilierung zum Ausgangszeitpunkt, Woche 2, Woche 4 und Woche 12 zu, wobei 2.841 Proteine mit dem Olink Explore 3072‑Panel gemessen wurden. Die Kohorte hatte ein Durchschnittsalter von 67,1 Jahren.
Six Clocks, One Consistent Direction
Die sechs Uhren — ProtAge, zwei OrganAge‑Varianten, die auf chronologisches Alter bzw. Mortalitätsrisiko trainiert wurden, PAC, ipfP3GPT und PAOPAC — wurden von unterschiedlichen Gruppen mit verschiedenen Methoden entwickelt, von klassischem Machine Learning bis hin zu Deep Learning, und darauf trainiert, entweder das chronologische Alter oder das Mortalitätsrisiko vorherzusagen. Trotz dieser Unterschiede verzeichnete jede Uhr über den 12‑wöchigen Zeitraum in den Behandlungsarmen im Vergleich zu Placebo eine Reduktion des vorhergesagten biologischen Alters.
Der Vergleich jedes Behandlungsarms mit Placebo über die sechs Uhren und drei Zeitpunkte nach Studienbeginn ergab 54 statistische Vergleiche, von denen 21 signifikant waren, hauptsächlich in Woche 4. Das 30‑mg‑zweimal‑täglich‑Regime erzielte die breiteste Übereinstimmung zwischen den Uhren und zeigte signifikante Reduktionen sowohl bei den chronologisch als auch bei den mortalitätsbasierten Uhren, wobei die Reduktionen des biologischen Alters in Woche 4 bei den vier chronologischen Uhren im 60‑mg‑einmal‑täglich‑Arm etwa 2,7 bis 3,5 Jahre betrugen, und die mortalitätsbasierten Organuhren in ausgewählten Armen größere Verschiebungen zeigten. Der Effekt flachte bis Woche 12 ab, ein Muster, das die Autoren als Anlass für weitere Untersuchungen ansehen.
Separating Aging Effects From Lung Improvement
Eine zentrale Herausforderung, schreiben die Autoren, besteht darin, dass proteomische Uhren allein keinen echten, alterungsmodulierenden Effekt von den nachgelagerten Folgen einer Behandlung einer fibrotischen Lungenerkrankung unterscheiden können. Das Team ging dieses Problem indirekt durch mehrere komplementäre Analysen an.
Erstens war das Regime, das die größte Verbesserung der forcierten Vitalkapazität – dem Standardmaß für Lungenfunktion – erzielte, 60 mg einmal täglich – doch dieses Regime zeigte eine weniger konsistente Reaktion der Alterungsuhren als das 30‑mg‑zweimal‑täglich‑Regime, und eine Regressionsanalyse ergab, dass die Veränderung der Lungenfunktion nur einen geringen Anteil der Varianz der Veränderung des biologischen Alters über alle sechs Uhren erklärte. Zweitens verglichen die Forscher die durch die Behandlung induzierten Proteinveränderungen mit altersassoziierten Proteintrajektorien bei 55.319 Teilnehmern der UK Biobank: Das 30‑mg‑zweimal‑täglich‑Regime kehrte die altersassoziierten proteomischen Trajektorien signifikant um, während die Proteome der Placebo‑Patienten in Richtung des normalen Alterns drifteten. Drittens zeigte die Gen‑Set‑Enrichment‑Analyse, dass behandelte Patienten etablierte, seneszenz‑assoziierte Protein‑Signaturen herunterregulierten, während die Placebo‑Gruppe sie hochregulierte: ein Muster, das die Autoren als konsistent mit einem senomorphen Effekt beschreiben, bei dem ein Medikament die schädlichen Sekrete seneszenter Zellen unterdrückt, ohne sie abzutöten. Sieben Proteine, darunter EREG, IGFBP4, MMP10, MMP13 und SPP1, wurden in allen behandelten Armen herunterreguliert.
Die Autoren räumten ein, dass eine vollständige Trennung von Alterungs‑ und Krankheitseffekten innerhalb einer IPF‑Kohorte nicht erreichbar sei und die Validierung des Medikaments oder seines Wirkmechanismus an gesunden Probanden erfordern würde. Sie wiesen zudem auf Einschränkungen hin, darunter die geringe Stichprobengröße, das 12‑wöchige Beobachtungsfenster und die Abhängigkeit von rechnerischen Ansätzen ohne ergänzende Omics‑Modalitäten.
A Framework for Dual-Purpose Trials
Über die Ergebnisse zu rentosertib hinaus skizziert das Papier ein schrittweises Rahmenwerk, um Geroscience‑Endpunkte in konventionelle Krankheitsstudien zu integrieren: das prospektive Sammeln von Alterungs‑ und Seneszenz‑Biomarkern als explorative Endpunkte, die Replikation der Effekte in nicht‑IPF‑altersbedingten Populationen und letztlich die Verfolgung einer Biomarker‑Qualifizierung im Rahmen des FDA‑Biomarker‑Qualification‑Programms sowie des FDA‑NIH‑BEST‑Frameworks. Die Autoren stellen diesen Weg dem jahrzehntelangen Pfad gegenüber, über den zugelassene Medikamente wie Rapamycin und Metformin später als potenzielle Geroprotektoren evaluiert wurden.
Alle proteomischen Daten der Studie wurden beim China National Center for Bioinformation unter dem Zugriffscode OMIX008341 hinterlegt, und die Analyse‑Pipeline wurde als Open‑Source‑Python‑Bibliothek auf GitHub veröffentlicht. Rentosertib, das Insilico als den ersten Medikamentenkandidaten mit sowohl einem KI‑entdeckten Ziel als auch einem KI‑designten Molekül beschreibt, ist in eine Phase‑III‑Studie bei IPF übergegangen. Erster Autor Alex Zhavoronkov, Gründer und Co‑CEO von Insilico, soll laut Unternehmen die Ergebnisse auf der Nature‑Konferenz „Redefining Healthcare in the Age of AI“ an der Sorbonne‑Universität in Paris am 8. September 2026 präsentieren.
