Dr. Serafim Batzoglou, Chief Data Officer bei Seer – Interview-Serie

Serafim Batzoglou ist Chief Data Officer bei Seer. Vor seinem Eintritt bei Seer war Serafim als Chief Data Officer bei Insitro tätig, wo er die maschinelle Intelligenz und die Datenwissenschaft in der Arzneimittelentdeckung leitete. Vor Insitro war er als VP of Applied and Computational Biology bei Illumina tätig, wo er die Forschung und die technologische Entwicklung von künstlicher Intelligenz und molekularbiologischen Assays für die Erstellung von genomics-Daten in der menschlichen Gesundheit leitete.

Was hat Sie ursprünglich zum Bereich der Genomik hingezogen?

Ich begann mich für den Bereich der computergestützten Biologie zu interessieren, als ich am Anfang meines PhD-Studiums in Informatik am MIT einen Kurs über dieses Thema belegte, der von Bonnie Berger unterrichtet wurde, die später meine PhD-Betreuerin wurde, und David Gifford. Das Human-Genom-Projekt gewann während meines PhD-Studiums an Fahrt. Eric Lander, der das Genome Center am MIT leitete, wurde mein PhD-Co-Betreuer und beteiligte mich am Projekt. Angeregt durch das Human-Genom-Projekt arbeitete ich an der Whole-Genome-Assembly und der vergleichenden Genomik von menschlichem und murinem DNA.

Dann wechselte ich an die Stanford University als Fakultätsmitglied im Fachbereich Informatik, wo ich 15 Jahre verbrachte und das Privileg hatte, etwa 30 unglaublich talentierte PhD-Studenten und viele Postdoktoranden und Studierende zu betreuen. Der Schwerpunkt meines Teams lag auf der Anwendung von Algorithmen, maschineller Intelligenz und Software-Tools für die Analyse von großen genomics- und biomolekularen Daten. Ich verließ Stanford 2016, um ein Forschungs- und Technologieentwicklungs-Team bei Illumina zu leiten. Seitdem habe ich es genossen, R&D-Teams in der Industrie zu leiten. Ich finde, dass Teamarbeit, der Geschäftsaspekt und ein direkter Einfluss auf die Gesellschaft charakteristisch für die Industrie im Vergleich zur Akademie sind. Ich habe in innovativen Unternehmen gearbeitet: DNAnexus, das ich 2009 mitgründete, Illumina, Insitro und jetzt Seer. Rechnung und maschinelle Intelligenz sind über die gesamte Technologie-Kette in der Biotechnologie essentiell, von der Technologieentwicklung bis zur Datenerfassung, der biologischen Dateninterpretation und der Übersetzung in die menschliche Gesundheit.

In den letzten 20 Jahren ist die Sequenzierung des menschlichen Genoms erheblich billiger und schneller geworden. Dies führte zu einem dramatischen Wachstum des Genom-Sequenzierungs-Marktes und einer breiteren Anwendung in der Life-Sciences-Industrie. Wir stehen jetzt am Rande einer Population, die genomics-, multi-omics- und phänotypische Daten in ausreichender Menge hat, um die Gesundheitsversorgung, einschließlich Prävention, Diagnose, Behandlung und Arzneimittelentdeckung, revolutionieren zu können. Wir können zunehmend die molekularen Grundlagen von Krankheiten bei Individuen durch computergestützte Analyse von genomics-Daten entdecken, und Patienten haben die Chance, Behandlungen zu erhalten, die personalisiert und gezielt sind, insbesondere in den Bereichen Krebs und seltene genetische Krankheiten. Darüber hinaus ermöglicht die maschinelle Intelligenz, gekoppelt mit genomics-Informationen, uns, Einblicke in andere Bereiche unseres Lebens zu gewinnen, wie unsere Genealogie und Ernährung. Die nächsten Jahre werden die Einführung personalisierter, datengesteuerter Gesundheitsversorgung sehen, zunächst für ausgewählte Personengruppen, wie Patienten mit seltenen Krankheiten, und zunehmend für die breite Öffentlichkeit.

Bevor Sie Ihre aktuelle Position bei Seer antraten, waren Sie Chief Data Officer bei Insitro und leiteten die maschinelle Intelligenz und die Datenwissenschaft in der Arzneimittelentdeckung. Was waren einige Ihrer wichtigsten Erkenntnisse aus dieser Zeit hinsichtlich der Verwendung von maschineller Intelligenz zur Beschleunigung der Arzneimittelentdeckung?

Das herkömmliche Arzneimittelentdeckungs- und -entwicklungsparadigma ist von Ineffizienzen und extrem langen Zeiträumen geprägt. Für ein Arzneimittel kann es bis zu 1 Milliarde Dollar und über ein Jahrzehnt dauern, bis es auf den Markt kommt. Durch die Einbeziehung von maschineller Intelligenz in diese Bemühungen können wir die Kosten und Zeiträume in mehreren Schritten erheblich reduzieren. Ein Schritt ist die Zielidentifizierung, bei der ein Gen oder eine Gruppe von Genen, die ein Krankheitsphänotyp oder einen gesünderen Zellzustand modulieren, durch große genetische und chemische Störungen sowie phänotypische Ausgaben wie Bildgebung und funktionelle Genomik identifiziert werden können. Ein weiterer Schritt ist die Verbindungsentdeckung und -optimierung, bei der ein kleines Molekül oder eine andere Modalität durch maschinelle Intelligenz-gesteuerte in silico-Vorhersage sowie in vitro-Screening entworfen werden kann und wünschenswerte Eigenschaften eines Arzneimittels wie Löslichkeit, Permeabilität, Spezifität und Nicht-Toxizität optimiert werden können. Der schwierigste und wichtigste Aspekt ist vielleicht die Übersetzung in den Menschen. Hier ist die Wahl des richtigen Modells – induzierte pluripotente Stammzellen-abgeleitete Linien versus primäre Patientenzelllinien und Gewebeproben versus Tiermodelle – für die richtige Krankheit von entscheidender Bedeutung und spiegelt sich in der Fähigkeit der resultierenden Daten plus maschineller Intelligenz wider, um auf Patienten zu übersetzen.

Seer Bio ist Vorreiter bei der Entschlüsselung der Geheimnisse des Proteoms, um die menschliche Gesundheit zu verbessern. Für Leser, die mit diesem Begriff nicht vertraut sind: Was ist das Proteom?

Das Proteom ist die veränderliche Menge an Proteinen, die von einem Organismus über die Zeit und als Reaktion auf die Umgebung, Ernährung und Gesundheitszustand produziert oder modifiziert werden. Proteomik ist die Studie des Proteoms in einer bestimmten Zellart oder Gewebeprobe. Das Genom eines Menschen oder eines anderen Organismus ist statisch: mit der wichtigen Ausnahme von somatischen Mutationen ist das Genom bei der Geburt das Genom, das man sein ganzes Leben lang hat, und wird in jeder Zelle des Körpers exakt kopiert. Das Proteom ist dynamisch und ändert sich in Zeiträumen von Jahren, Tagen und sogar Minuten. Da es so viel näher am Phänotyp und letztendlich am Gesundheitszustand ist als das Genom, ist es auch informativer für die Überwachung der Gesundheit und das Verständnis von Krankheiten.

Bei Seer haben wir eine neue Methode entwickelt, um auf das Proteom zuzugreifen, die tiefere Einblicke in Proteine und Proteoformen in komplexen Proben wie Plasma ermöglicht, das eine leicht zugängliche Probe ist, die jedoch bislang eine große Herausforderung für die konventionelle Massenspektrometrie-Proteomik darstellt.

Was ist die Proteograph-Plattform von Seer und wie bietet sie eine neue Sicht auf das Proteom?

Die Proteograph-Plattform von Seer nutzt eine Bibliothek von proprietären, ingenieurbiologischen Nanopartikeln, die durch einen einfachen, schnellen und automatisierten Arbeitsablauf angetrieben werden, um eine tiefe und skalierbare Befragung des Proteoms zu ermöglichen.

Die Proteograph-Plattform glänzt bei der Befragung von Plasma und anderen komplexen Proben, die einen großen dynamischen Bereich aufweisen – viele Größenordnungen Unterschied in der Abundanz verschiedener Proteine in der Probe -, wo herkömmliche Massenspektrometrie-Methoden nicht in der Lage sind, den niedrigen Abundanzbereich des Proteoms zu erkennen. Die Nanopartikel von Seer sind so konzipiert, dass sie Proteine über den gesamten dynamischen Bereich in unaufdringlicher Weise sammeln. In typischen Plasmaproben ermöglicht unsere Technologie die Erkennung von 5-mal bis 8-mal mehr Proteinen als bei der Verarbeitung von reinem Plasma ohne die Verwendung der Proteograph. Als Ergebnis ermöglicht unser Proteograph-Produkt-Set von der Probenvorbereitung bis zur Instrumentierung und Datenanalyse Wissenschaftlern, Proteom-Krankheitssignaturen zu finden, die ansonsten möglicherweise nicht erkennbar wären. Wir sagen, dass wir bei Seer ein neues Tor zum Proteom öffnen.

Wir ermöglichen es Wissenschaftlern auch, leicht groß angelegte proteogenomische Studien durchzuführen. Proteogenomik ist die Kombination von genomics-Daten mit proteomics-Daten, um Proteinvarianten zu identifizieren und zu quantifizieren, genetische Varianten mit Proteinabundanzwerten zu verknüpfen und letztendlich das Genom und das Proteom mit dem Phänotyp und der Krankheit zu verknüpfen und die kausalen und nachgelagerten genetischen Pfade zu entwirren, die mit der Krankheit verbunden sind.

Können Sie über die maschinelle Intelligenz-Technologie sprechen, die derzeit bei Seer Bio verwendet wird?

Seer nutzt maschinelle Intelligenz in allen Schritten von der Technologieentwicklung bis zur nachgelagerten Datenanalyse. Diese Schritte umfassen: (1) die Gestaltung unserer proprietären Nanopartikel, bei der maschinelle Intelligenz hilft, zu bestimmen, welche physikochemischen Eigenschaften und Kombinationen von Nanopartikeln für bestimmte Produktlinien und Assays funktionieren; (2) die Erkennung und Quantifizierung von Peptiden, Proteinen, Varianten und Proteoformen aus den Ausgabedaten, die von den MS-Instrumenten erzeugt werden; (3) nachgelagerte proteomische und proteogenomische Analysen in großen Populationenkohorten.

Letztes Jahr veröffentlichten wir einen Artikel in Advanced Materials, in dem wir Proteomik-Methoden, Nano-Engineering und maschinelle Intelligenz zur Verbesserung unseres Verständnisses der Mechanismen der Protein-Korona-Bildung kombinierten. Dieser Artikel deckte Nano-Bio-Interaktionen auf und informiert Seer bei der Schaffung verbesserter zukünftiger Nanopartikel und Produkte.

Über die Nanopartikel-Entwicklung hinaus haben wir neue Algorithmen zur Identifizierung von Varianten-Peptiden und post-translationalen Modifikationen (PTMs) entwickelt. Wir haben kürzlich eine Methode zur Erkennung von Protein-quantifizierten Merkmalen (pQTLs) entwickelt, die robust gegenüber Protein-Varianten ist, was ein bekannter Konfunder für affinitätsbasierte Proteomik ist. Wir erweitern diese Arbeit, um diese Peptide direkt aus den Rohspektren mithilfe von Deep-Learning-basierten De-Novo-Sequenzierungsmethoden zu identifizieren, um eine Suche ohne Aufblähen der Größe der Spektralbibliotheken zu ermöglichen.

Unser Team entwickelt auch Methoden, um es Wissenschaftlern ohne umfassende Erfahrung in maschineller Intelligenz zu ermöglichen, maschinelle Intelligenz-Modelle in ihrer Entdeckungsarbeit optimal zu justieren und zu nutzen. Dies wird durch einen Seer-ML-Rahmen erreicht, der auf dem AutoML-Tool basiert, das eine effiziente Hyperparameter-Optimierung durch bayessche Optimierung ermöglicht.

Schließlich entwickeln wir Methoden, um den Batch-Effekt zu reduzieren und die quantitative Genauigkeit der Massenspektrometrie-Ausgabe zu erhöhen, indem wir die gemessenen quantitativen Werte modellieren, um die erwarteten Metriken wie die Korrelation der Intensitätswerte über Peptide innerhalb einer Protein-Gruppe zu maximieren.

Halluzinationen sind ein häufiges Problem bei LLMs. Was sind einige Lösungen, um dies zu verhindern oder zu mildern?

LLMs sind generative Methoden, die auf einem großen Korpus trainiert werden und darauf trainiert sind, ähnlichen Text zu generieren. Sie erfassen die zugrunde liegenden statistischen Eigenschaften des Textes, den sie trainieren, von einfachen lokalen Eigenschaften wie der Häufigkeit bestimmter Wortkombinationen (oder Token) bis hin zu höheren Eigenschaften, die ein Verständnis von Kontext und Bedeutung emulieren.

LLMs sind jedoch nicht in erster Linie darauf trainiert, korrekt zu sein. Verstärkendes Lernen mit menschlicher Rückmeldung (RLHF) und andere Techniken helfen, sie für wünschenswerte Eigenschaften wie Korrektheit zu trainieren, sind jedoch nicht vollständig erfolgreich. Wenn LLMs eine Aufforderung erhalten, generieren sie Text, der den statistischen Eigenschaften des Trainingsdatensatzes am nächsten kommt. Oft ist dieser Text auch korrekt. Wenn beispielsweise gefragt wird: “Wann wurde Alexander der Große geboren?”, lautet die richtige Antwort 356 v. Chr. (oder v. u. Z.), und ein LLM ist wahrscheinlich, diese Antwort zu geben, weil Alexanders Geburt im Trainingsdatensatz häufig als dieser Wert erscheint. Wenn jedoch gefragt wird: “Wann wurde Königin Reginella geboren?”, eine fiktive Figur, die nicht im Trainingskorpus vorhanden ist, ist das LLM wahrscheinlich, zu halluzinieren und eine Geschichte über ihre Geburt zu erfinden. Ebenso, wenn das LLM eine Frage gestellt wird, für die es möglicherweise keine richtige Antwort gibt (entweder, weil die richtige Antwort nicht existiert oder aus anderen statistischen Gründen), ist es wahrscheinlich, zu halluzinieren und zu antworten, als ob es wüsste. Dies erzeugt Halluzinationen, die ein offenes Problem für ernsthafte Anwendungen wie “Wie kann man diese oder jene Krankheit behandeln” darstellen.

Es gibt noch keine perfekten Lösungen für Halluzinationen. Sie sind in die Konstruktion von LLMs eingebaut. Eine teilweise Lösung ist eine angemessene Aufforderung, wie zum Beispiel, das LLM aufzufordern, “sorgfältig, Schritt für Schritt” zu denken, und so weiter. Dies erhöht die Wahrscheinlichkeit, dass das LLM nicht Geschichten erfindet. Ein anspruchsvolleres Verfahren, das derzeit entwickelt wird, ist die Verwendung von Wissensgraphen. Wissensgraphen bieten strukturierte Daten: Entitäten in einem Wissensgraphen sind in einer vordefinierten, logischen Weise miteinander verbunden. Die Konstruktion eines Wissensgraphen für einen bestimmten Bereich ist natürlich eine herausfordernde Aufgabe, die jedoch mit einer Kombination aus automatisierten und statistischen Methoden und Kuratierung durchgeführt werden kann. Mit einem integrierten Wissensgraphen können LLMs die Aussagen, die sie generieren, gegen den strukturierten Satz bekannter Fakten überprüfen und können so konstruiert werden, dass sie keine Aussage generieren, die dem Wissensgraphen widerspricht oder nicht durch ihn unterstützt wird.

Wegen des grundlegenden Problems der Halluzinationen und wegen ihrer mangelnden Fähigkeit zur Vernunft und zum Urteil sind LLMs heute leistungsfähig für die Wiederbeschaffung, Verbindung und Destillation von Informationen, können jedoch nicht humanen Experten in ernsthaften Anwendungen wie medizinischer Diagnose oder Rechtsberatung ersetzen. Dennoch können sie die Effizienz und Fähigkeit humaner Experten in diesen Bereichen enorm steigern.

Können Sie Ihre Vision für eine Zukunft skizzieren, in der die Biologie von Daten und nicht von Hypothesen gesteuert wird?

Der traditionelle, hypothesengetriebene Ansatz, bei dem Forscher Muster finden, Hypothesen entwickeln, Experimente oder Studien durchführen, um sie zu testen, und dann Theorien auf der Grundlage der Daten verfeinern, wird von einem neuen Paradigma abgelöst, das auf datengetriebene Modellierung basiert.

In diesem aufkommenden Paradigma beginnen Forscher mit hypothesenfreier, groß angelegter Datengenerierung. Dann trainieren sie ein maschinelles Lernmodell wie ein LLM mit dem Ziel, die Daten genau zu rekonstruieren, starke Regression oder Klassifizierung in einer Reihe von nachgelagerten Aufgaben zu erzielen. Sobald das maschinelle Lernmodell die Daten genau vorhersagen kann und eine Treue erreicht, die mit der Ähnlichkeit zwischen experimentellen Replikaten vergleichbar ist, können Forscher das Modell befragen, um Einblicke in das biologische System zu gewinnen und die zugrunde liegenden biologischen Prinzipien zu erkennen.

LLMs haben sich als besonders gut im Modellieren von biomolekularen Daten erwiesen und sind darauf ausgelegt, einen Wandel von der hypothesengetriebenen zur datengetriebenen biologischen Entdeckung zu fördern. Dieser Wandel wird in den nächsten 10 Jahren immer deutlicher werden und es ermöglichen, biomolekulare Systeme mit einer Genauigkeit zu modellieren, die weit über die menschliche Fähigkeit hinausgeht.

Was ist das Potenzial für die Krankheitsdiagnose und die Arzneimittelentdeckung?

Ich glaube, dass LLM und generative künstliche Intelligenz zu erheblichen Veränderungen in der Life-Sciences-Industrie führen werden. Ein Bereich, der von LLMs stark profitieren wird, ist die klinische Diagnose, insbesondere für seltene, schwer zu diagnostizierende Krankheiten und Krebs-Subtypen. Es gibt enorme Mengen an umfassenden Patienteninformationen, die wir nutzen können – von genetischen Profilen, Behandlungsantworten, medizinischen Aufzeichnungen und Familienanamnese -, um genaue und zeitnahe Diagnosen zu ermöglichen. Wenn wir eine Möglichkeit finden, all diese Daten so zu kompilieren, dass sie leicht zugänglich sind und nicht von einzelnen Gesundheitsorganisationen isoliert sind, können wir die diagnostische Präzision dramatisch verbessern. Dies bedeutet nicht, dass die maschinellen Lernmodelle, einschließlich LLMs, autonom in der Diagnose arbeiten können. Aufgrund ihrer technischen Einschränkungen werden sie in absehbarer Zeit nicht autonom sein, sondern vielmehr als leistungsfähige Werkzeuge dienen, um humanen Experten zu helfen, hervorragend informierte Beurteilungen und Diagnosen in einem Bruchteil der Zeit zu liefern, die bisher benötigt wurde, und um ihre Diagnosen ordnungsgemäß zu dokumentieren und mit dem Patienten sowie dem gesamten Netzwerk von Gesundheitsdienstleistern, die durch das maschinelle Lernsystem verbunden sind, zu kommunizieren.

Die Industrie nutzt bereits maschinelle Intelligenz für die Arzneimittelentdeckung und -entwicklung und preist ihre Fähigkeit, Kosten und Zeiträume im Vergleich zum traditionellen Paradigma zu reduzieren. LLMs fügen dem verfügbaren Werkzeugkasten hinzu und bieten hervorragende Rahmenbedingungen für die Modellierung von großen biomolekularen Daten, einschließlich Genome, Proteome, funktioneller Genomik und Epigenomik, Einzelzell-Daten und mehr. In absehbarer Zeit werden Grund-LLMs zweifellos über alle diese Datenmodalitäten und über große Kohorten von Individuen hinweg verbunden, deren genetische, proteomische und gesundheitliche Informationen gesammelt werden. Solche LLMs werden bei der Generierung von vielversprechenden Arzneimittelzielen helfen, wahrscheinliche Taschen von Aktivität von Proteinen, die mit biologischen Funktionen und Krankheiten assoziiert sind, identifizieren oder Wege und komplexere zelluläre Funktionen vorschlagen, die auf eine bestimmte Weise mit kleinen Molekülen oder anderen Arzneimittelmodalitäten moduliert werden können. Wir können auch LLMs nutzen, um Arzneimittel-Responder und -Non-Responder auf der Grundlage genetischer Anfälligkeit zu identifizieren oder Arzneimittel in anderen Krankheitsindikationen wiederzuverwenden. Viele der bestehenden innovativen künstlichen Intelligenz-basierten Arzneimittelentdeckungs-Unternehmen sind zweifellos bereits dabei, in diese Richtung zu denken und zu entwickeln, und wir sollten erwarten, dass sich die Gründung zusätzlicher Unternehmen sowie öffentliche Bemühungen, die auf die Bereitstellung von LLMs in der menschlichen Gesundheit und der Arzneimittelentdeckung abzielen, fortsetzen.

Vielen Dank für das detaillierte Interview. Leser, die mehr erfahren möchten, sollten Seer besuchen.