AlphaProteo: Прорив Google DeepMind у проектуванні білків

У постійно еволюційній галузі молекулярної біології однією з найбільш складних завдань було проектування білків, які можуть ефективно зв’язуватися з конкретними цілями, такими як вірусні білки, маркери раку чи компоненти імунної системи. Ці білкові зв’язувачі є важливими інструментами у відкритті ліків, лікуванні захворювань, діагностиці та біотехнології. Традиційні методи створення цих білкових зв’язувачів є трудомісткими, часу витратними та часто вимагають численних раундів оптимізації. Однак останні досягнення в галузі штучного інтелекту (ШІ) суттєво прискорюють цей процес.

У вересні 2024 року Neuralink успішно імплантував свій мозковий чіп у другого учасника клінічних випробувань, розширюючи межі того, чого можуть досягнути інтерфейси “мозок-комп’ютер”. Цей імплант дозволяє людям керувати пристроями лише своїми думками.

Тоді як DeepMind’s AlphaProteo емерджував як революційний інструмент ШІ, який проектує нові білки для вирішення деяких із найбільших біологічних проблем. На відміну від попередніх моделей, таких як AlphaFold, які передбачають структуру білків, AlphaProteo займається більш складним завданням створення нових білкових зв’язувачів, які можуть щільно кріпитися до конкретних молекулярних цілей. Ця здатність могла б суттєво прискорити відкриття ліків, діагностичні інструменти та навіть розробку біосенсорів. Наприклад, на ранніх випробуваннях AlphaProteo успішно проектував зв’язувачі для білка SARS-CoV-2 та білків, залучених у рак та запалення, показуючи зв’язувальну спорідненість, яка була в 3-300 разів сильнішою, ніж існуючі методи.

Що робить це перетинання біології та ШІ ще більш привабливим, так це те, як ці досягнення в нейронних інтерфейсах та проектуванні білків відображають ширший зсув до біо-цифрової інтеграції.

У 2024 році досягнення в інтеграції ШІ та біології досягли безпрецедентних рівнів, стимулюючи інновації у галузях, таких як відкриття ліків, персоналізована медицина та синтетична біологія. Ось детальний огляд деяких із ключових проривів, які формують ландшафт цього року:

1. AlphaFold3 і RoseTTAFold Diffusion: Наступне покоління проектування білків

Випуск AlphaFold3 компанією Google DeepMind у 2024 році підняв передбачення структури білків на новий рівень, включно з біомолекулярними комплексами та розширенням передбачень для включення малих молекул та лігандів. AlphaFold3 використовує дифузійну модель ШІ для уточнення структури білків, подібно до того, як створюються зображення, згенеровані ШІ, з грубих ескізів. Ця модель особливо точна у передбаченні того, як білки взаємодіють з лігандами, з вражаючою точністю 76% у експериментальних випробуваннях – значно випереджаючи конкурентів.

Паралельно RoseTTAFold Diffusion також ввів нові можливості, включаючи здатність проектувати де-ново білки, які не існують у природі. Хоча обидві системи ще вдосконалюються за точністю та застосуванням, їхні досягнення очікується відігратимуть важливу роль у відкритті ліків та біофармацевтичних дослідженнях, потенційно скорочуючи час, необхідний для розробки нових ліків​(

2. Синтетична біологія та редагування генів

Іншою великою областю прогресу у 2024 році стала синтетична біологія, особливо у галузі редагування генів. CRISPR-Cas9 та інші інструменти генетичної інженерії були доопрацьовані для більш точного ремонту ДНК та редагування генів. Компанії, такі як Graphite Bio (GRPH ) , використовують ці інструменти для виправлення генетичних мутацій на безпрецедентному рівні точності, відкриваючи двері для потенційно лікувальних методів лікування генетичних захворювань. Цей метод, відомий як гомологія-орієнтований ремонт, використовує природні механізми ремонту ДНК організму для виправлення дефектних генів.

Крім того, інновації у сфері передбачувальної оцінки позацільових впливів, таких як ті, що були розроблені компанією SeQure Dx, покращують безпеку редагування генів, ідентифікуючи непередбачувані редагування та мінімізуючи ризики. Ці досягнення особливо важливі для забезпечення безпеки та ефективності генетичних терапій до їх застосування у пацієнтів​(

3. Секвенування окремих клітин та метагеноміка

Технології, такі як секвенування окремих клітин, досягли нових висот у 2024 році, пропонуючи неперевершену роздільність на рівні клітин. Це дозволяє дослідникам вивчати гетерогенність клітин, яка особливо цінна у дослідженнях раку. Аналізуючи окремі клітини всередині пухлини, дослідники можуть визначити, які клітини стійкі до лікування, спрямовуючи більш ефективні терапевтичні стратегії.

Тим часом метагеноміка надає глибокі знання про мікробні спільноти, як у контексті здоров’я людини, так і в навколишньому середовищі. Цей метод допомагає аналізувати мікробіом, щоб зрозуміти, як мікробні популяції внесок до захворювань, пропонуючи нові шляхи для лікування, які безпосередньо націлені на мікробіом​(

Гра у проектуванні білків

Білки фундаментальні для майже кожного процесу в живих організмах. Ці молекулярні машини виконують широкий спектр функцій, від каталізу метаболічних реакцій до реплікації ДНК. Що робить білки так універсальними, так це їхня здатність складатися у складні тривимірні форми, дозволяючи їм взаємодіяти з іншими молекулами. Білкові зв’язувачі, які щільно прикріплюються до конкретних молекулярних цілей, є важливими у модулюванні цих взаємодій і часто використовуються у розробці ліків, імунотерапіях та діагностичних інструментах.

Традиційний процес проектування білкових зв’язувачів повільний і сильно залежить від проб та помилок. Учені часто повинні просіювати великі бібліотеки білкових послідовностей, тестуючи кожен кандидат у лабораторії, щоб побачити, які з них працюють найкраще. AlphaProteo змінює цю парадигму, використовуючи потужність глибокого навчання для передбачення тих білкових послідовностей, які ефективно зв’язуватимуться з цією молекулярною ціллю, суттєво скорочуючи час і вартість, пов’язані з традиційними методами.

Як працює AlphaProteo

AlphaProteo заснований на тих самих принципах глибокого навчання, які зробили його попередника, AlphaFold, революційним інструментом для передбачення структури білків. Однак, тоді як AlphaFold зосереджувався на передбаченні структури існуючих білків, AlphaProteo йде далі, проектуючи цілісінькі нові білки.

Як працює AlphaProteo: Глибокий аналіз проектування білків, керованого ШІ

AlphaProteo представляє собою стрибок вперед у проектуванні білків, керованому ШІ, будуючи на техніках глибокого навчання, які підтримували його попередника, AlphaFold.

Хоча AlphaFold революціонізував галузь, передбачаючи структуру білків з неперевершеною точністю, AlphaProteo йде далі, створюючи цілісінькі нові білки, призначені для вирішення конкретних біологічних проблем.

Архітектура AlphaProteo складається з складної комбінації генеративної моделі, навченої на великих наборах даних структур білків, включаючи ті, що походять з Банку даних білків (PDB), та мільйонів передбачених структур, згенерованих AlphaFold. Це дозволяє AlphaProteo не тільки передбачати, як білки складатися, але й проектувати нові білки, які можуть взаємодіяти з конкретними молекулярними цілями на детальному, молекулярному рівні.

Цей діаграма демонструє робочий процес AlphaProteo, де білкові зв’язувачі проектуються, фільтруються та експериментально підтверджуються

• Генератор: Модель машинного навчання AlphaProteo генерує численні потенційні білкові зв’язувачі, використовуючи великі набори даних, такі як ті, що походять з Банку даних білків (PDB) та передбачення AlphaFold.
• Фільтр: Критичний компонент, який оцінює ці згенеровані зв’язувачі на основі їхньої ймовірності успішного зв’язування з цією білкової ціллю, ефективно скорочуючи кількість проектів, які потрібно протестувати в лабораторії.
• Експеримент: Цей крок включає тестування відфільтрованих проектів у лабораторії для підтвердження того, які зв’язувачі ефективно взаємодіють з цією білкової ціллю.

AlphaProteo проектує зв’язувачі, які конкретно націлені на ключові гарячі точки (жовтий колір) на поверхні білка. Синій розділ представляє проектований зв’язувач, який моделюється для точної взаємодії з виділеними гарячими точками на цілі білка.

Для частини C зображення: воно показує 3D-моделі цільових білків, використаних у експериментах AlphaProteo. Ці білки включають терапевтично значимі білки, залучені у різні біологічні процеси, такі як імунна відповідь, вірусні інфекції та прогресія раку.

Розширені можливості AlphaProteo

1. Висока спорідненість зв’язування: AlphaProteo виділяється проектуванням білкових зв’язувачів з високою спорідненістю до їхніх цілей, перевершуючи традиційні методи, які часто вимагають численних раундів лабораторної оптимізації. Він генерує білкові зв’язувачі, які щільно прикріплюються до своїх призначених цілей, суттєво покращуючи їхню ефективність у застосуваннях, таких як розробка ліків та діагностика. Наприклад, його зв’язувачі для VEGF-A, білка, пов’язаного з раком, показали спорідненість зв’язування до 300 разів сильнішої, ніж існуючі методи​.
2. Націлювання на різноманітні білки: AlphaProteo може проектувати зв’язувачі для широкого спектра білків, залучених у критичні біологічні процеси, включаючи ті, пов’язані з вірусними інфекціями, раком, запаленням та аутоімунними захворюваннями. Він був особливо успішним у проектуванні зв’язувачів для цілей, таких як білок SARS-CoV-2, необхідний для інфекції COVID-19, та ракоасоційований білок VEGF-A, який є важливим у терапіях для діабетичної ретинопатії​.
3. Експериментальна ефективність: Одна з найбільш вражаючих особливостей AlphaProteo – його висока експериментальна ефективність. У лабораторних випробуваннях проектовані AlphaProteo зв’язувачі показали високу успішність у зв’язуванні з цілями білків, скорочуючи кількість експериментальних раундів, зазвичай необхідних. У випробуваннях на вірусному білку BHRF1 проекти AlphaProteo мали 88% ефективність, суттєвий прогрес у порівнянні з попередніми методами​.
4. Оптимізація без проектування: На відміну від традиційних підходів, які часто вимагають кількох раундів оптимізації для покращення спорідненості зв’язування, AlphaProteo здатний генерувати зв’язувачі з сильними властивостями зв’язування з самого початку. Для деяких складних цілей, таких як ракоасоційований білок TrkA, AlphaProteo виробив зв’язувачі, які перевершували ті, розроблені через тривалу експериментальну оптимізацію​.

Експериментальна ефективність (лівний графік) – Найкраща спорідненість зв’язування (правий граф)

• AlphaProteo перевершив традиційні методи для більшості цілей, особливо досягнувши 88% ефективності з BHRF1, порівняно з трохи менше 40% з попередніми методами.
• Успіх AlphaProteo з VEGF-A та IL-7RA був суттєво вищим, демонструючи його здатність вирішувати складні цілі в терапії раку.
• AlphaProteo також постійно генерує зв’язувачі з суттєво вищою спорідненістю зв’язування, особливо для складних білків, таких як VEGF-A, роблячи його цінним інструментом у розробці ліків та лікуванні захворювань.

Як AlphaProteo просунув застосування в біології та охороні здоров’я

Новий підхід AlphaProteo до проектування білків відкриває широкий спектр застосувань, роблячи його потужним інструментом у кількох галузях біології та охорони здоров’я.

1. Розробка ліків

Сучасне відкриття ліків часто залежить від малих молекул або біологічних засобів, які зв’язуються з білками, пов’язаними з захворюваннями. Однак розробка цих молекул часто є часу витратною та дорогою. AlphaProteo прискорює цей процес, генеруючи білкові зв’язувачі високої спорідненості, які можуть служити основою для нових ліків. Наприклад, AlphaProteo був використаний для проектування зв’язувачів для PD-L1, білка, залученого у регулювання імунної системи, який грає ключову роль у імунотерапії раку​. Інгібуючи PD-L1, зв’язувачі AlphaProteo могли б допомогти імунній системі краще ідентифікувати та знищити ракові клітини.

2. Діагностичні інструменти

У діагностиці білкові зв’язувачі, проектовані AlphaProteo, можуть бути використані для створення високочутливих біосенсорів, здатних виявляти білки, специфічні для захворювань. Це може забезпечити більш точну та швидку діагностику захворювань, таких як вірусні інфекції, рак та аутоімунні розлади. Наприклад, здатність AlphaProteo проектувати зв’язувачі для SARS-CoV-2 могла б привести до швидших та більш точних діагностичних інструментів для COVID-19​.

3. Імунотерапія

Здатність AlphaProteo проектувати високо специфічні білкові зв’язувачі особливо цінна у галузі імунотерапії. Імунотерапії використовують імунну систему організму для боротьби з захворюваннями, включаючи рак. Одним із викликів у цій галузі є розробка білків, які можуть зв’язуватися з та модулювати імунну відповідь ефективно. З точністю AlphaProteo у націлюванні на конкретні білки імунних клітин, він міг би покращити розробку нових, більш ефективних імунотерапій​.

4. Біотехнологія та біосенсори

Білкові зв’язувачі, проектовані AlphaProteo, також цінні у біотехнології, особливо у створенні біосенсорів – пристроїв, використовуваних для виявлення конкретних молекул у різних середовищах. Біосенсори мають застосування, починаючи від моніторингу навколишнього середовища до безпеки харчових продуктів. Зв’язувачі AlphaProteo могли б покращити чутливість та специфічність цих пристроїв, роблячи їх більш надійними у виявленні шкідливих речовин​.

Обмеження та майбутні напрямки

Як і будь-яка нова технологія, AlphaProteo не позбавлена обмежень. Наприклад, система боролася з проектуванням ефективних зв’язувачів для білка TNFα, складної цілі, пов’язаної з аутоімунними захворюваннями, такими як ревматоїдний артрит. Це підкреслює, що хоча AlphaProteo надзвичайно ефективний для багатьох цілей, він ще має місце для покращення.

DeepMind активно працює над розширенням можливостей AlphaProteo, особливо щодо вирішення складних цілей, таких як TNFα. Команда також досліджує нові застосування для технології, включаючи використання AlphaProteo для проектування білків для поліпшення культур та екологічної стійкості.

Висновок

З суттєвим скороченням часу та витрат, пов’язаних з традиційними методами проектування білків, AlphaProteo прискорює інновації у біології та медицині. Його успіх у створенні білкових зв’язувачів для складних цілей, таких як білок SARS-CoV-2 та VEGF-A, демонструє його потенціал для вирішення деяких із найбільш нагальних проблем охорони здоров’я нашого часу.

Як AlphaProteo продовжує еволюціонувати, його вплив на науку та суспільство буде тільки зростати, пропонуючи нові інструменти для розуміння життя на молекулярному рівні та розблокування нових можливостей для лікування захворювань.