Forskare syftar till att öka hastigheten på läkemedelsupptäckt genom att beräkna bindningsverkningsgrad med AI

Forskare från MIT har nyligen utvecklat en ny AI-driven teknik för att öka hastigheten på läkemedelsupptäckt genom att öka hastigheten på beräkningar som används för att bedöma den molekylära bindningsaffiniteten hos ett läkemedel.

Ett läkemedel måste kunna fästa vid proteiner för att utföra den uppgift det är avsett för. Bedömning av en läkemedels förmåga att fästa vid proteiner är en stor del av läkemedelsupptäckt och screeningsprocessen, och maskinlärningstekniker kan minska den tid som läggs på att bedöma denna viktiga läkemedelsattribut.

MIT-forskarteamet som ansvarar för att utveckla den nya läkemedelsbedömningsmetoden kallar den DeepBAR. DeepBAR kombinerar maskinlärningsalgoritmer med traditionella kemiska beräkningar. DeepBAR beräknar den potentiella bindningen av en given läkemedelskandidat och dess målproteiner. Den nya analysmetoden levererar uppskattningar av ett läkemedels bindningsförmåga avsevärt snabbare än traditionella metoder som används för att bedöma bindningsaffinitet, och det hoppas att metoden kan förbättra hastigheten på läkemedelsupptäckt.

Den potentiella bindningen av ett läkemedel kvantifieras genom en mått som kallas bindningsfri energi, där ett mindre nummer indikerar större bindningspotential. En låg bindningsfri energipoäng betyder att ett läkemedel har en stor förmåga att konkurrera med andra molekyler, fylla rollerna för dessa molekyler och störa den normala funktionen hos ett protein. Det finns en hög korrelation mellan bindningsfri energi hos ett läkemedelskandidat och effektiviteten hos det läkemedlet. Men att mäta bindningsfri energi kan vara ganska svårt.

Det finns två typiska metoder som används för att mäta fria bindningsenergier. En metod är att beräkna den exakta mängden bindningsfri energi, medan den andra är att uppskatta mängden bindningsfri energi. Uppskattningar är mindre datorintensiva än exakta mätningar, men de kommer naturligtvis med en tradeoff i noggrannhet.

DeepBAR-metoden använder en bråkdel av den beräkningskraft som exakta mätningsmetoder använder, men levererar högt exakta uppskattningar av bindningsenergier. DeepBAR använder “Bennett acceptansratio”, som är algoritmen som vanligtvis används för att beräkna bindningsfri energi. Bennett acceptansratio kräver användning av två baslinje-/slutpunktslägen och en mängd intermediära tillstånd (som är tillstånd av partiell bindning). DeepBAR-förfarandet försöker minska antalet beräkningar som behövs för att uppskatta bindningsenergier genom att använda Bennett acceptansratio tillsammans med maskinlärningsramverk och djupa generativa modeller. Maskinlärningsmodellerna genererar en referenstillstånd för varje slutpunkt och dessa slutpunkter är tillräckligt exakta för att den verkliga slutpunkten så att en Bennett acceptansratio kan användas.

Den djupa generativa modellen som utvecklats av MIT-forskarteamet baseras på datorseende-tekniker. I princip behandlar DeepBAR varje molekylstruktur den analyserar som en bild, analyserar funktionerna i “bilden” för att lära sig av dem. Forskarteamet var tvunget att göra små ändringar i algoritmen för att anpassa den till analys av 3D-strukturer, eftersom datorseendealgoritmer vanligtvis opererar på 2D-bilder.

I initiala tester kunde DeepBAR beräkna bindningsfri energi ungefär 50 gånger snabbare än traditionella tekniker. Det finns fortfarande arbete att göra på modellen. Den måste valideras mot mer komplexa, experimentella data än den ganska enkla data den initialt testades på, som involverade ganska enkel data. MIT-forskarteamet syftar till att förbättra DeepBars förmåga att beräkna bindningsfri energier för stora proteiner genom att förädla modellen med hjälp av senaste framsteg inom datavetenskap.

DeepBAR är långt ifrån det första försöket att tillämpa AI på läkemedelsupptäcktsprocessen med målet att öka hastigheten på läkemedelsupptäckt. Många andra forskningsprojekt har också använt AI för att automatisera aspekter av läkemedelsupptäcktsprocessen och förbättra deras effektivitet. Men det kan finnas en naturlig flaskhals som begränsar effektiviteten av dessa strategier.

Som Derek Lowe nyligen argumenterade i en blogg på ScienceMag.org, om målet är att förbättra hastigheten på läkemedelsupptäckt, är det viktigt att “angripa rätt problem”. Utvärderingen av den kliniska effektiviteten och säkerheten hos läkemedel tar en betydande mängd tid och att hitta sätt att använda AI för att minska kliniska felrater är svårt. I slutändan kan det finnas en lägsta gräns för den tid som AI-metoder kan spara i termer av läkemedelsupptäckt, åtminstone tills AI kan integreras meningsfullt i den kliniska utvärderingsprocessen. Trots allt är förbättringar förbättringar och ju mer forskning som görs som DeepBAR, desto mer tid kommer forskare att ha att överväga sätt att använda AI i andra områden av läkemedelsupptäcktsprocessen.