AI-forskare utvecklar förklarbar neural nätverksmodell för att upptäcka genetiska regler

Ett team av forskare har nyligen skapat en förklarbar neural nätverksmodell som syftar till att hjälpa biologer att avslöja de mystiska reglerna som styr koden för den mänskliga genomen. Forskarteamet tränade en neural nätverksmodell på kartor över protein-DNA-interaktioner, vilket möjliggjorde för AI att upptäcka hur vissa DNA-sekvenser reglerar vissa gener. Forskarna gjorde också modellen förklarbar, så att de kunde analysera modellens slutsatser och bestämma hur sekvensmotiv reglerar gener.

En av de stora mysterierna inom biologin är den reglerande koden för genomen. Det är känt att DNA består av fyra nukleotidbaser – Adenin, Guanin, Thymin och Cytosin – men det är inte känt hur dessa baspar används för att reglera aktivitet. De fyra nukleotidbaserna kodar instruktioner för att bygga proteiner, men de kontrollerar också var och hur gener uttrycks, (hur de producerar proteiner i en organism). Specifika kombinationer och arrangement av baserna skapar sekvenser av reglerande kod som binder till segment av DNA, och det är okänt vilka dessa kombinationer är.

Ett tvärvetenskapligt team av datavetare och biologer satte sig för att lösa detta mysterium genom att skapa en förklarbar neural nätverksmodell. Forskarteamet skapade en neural nätverksmodell som de kallade “Base Pair Network” eller “BPNet”. Modellen som användes av BPNet för att generera förutsägelser kan tolkas för att identifiera reglerande kod. Detta åstadkoms genom att förutsäga hur proteiner som kallas transkriptionsfaktorer binder till DNA-sekvenser.

Forskarna utförde en mängd olika experiment och genomförde omfattande datorbaserad modellering för att bestämma hur transkriptionsfaktorer och DNA var bundna till varandra, och utvecklade en detaljerad karta ner till nivån av enskilda nukleotidbaser. De detaljerade representationerna av transkriptionsfaktor-DNA tillät forskarna att skapa verktyg som kunde tolka både kritiska DNA-sekvensmönster och regler som fungerar som reglerande kod.

Julia Zeitlinger, PhD-biolog och datavetare vid Stanford University, förklarade att resultaten från den förklarbara neurala nätverksmodellen överensstämde med befintliga experimentella resultat, men de innehöll också överraskande insikter i den reglerande koden för genomen. Som exempel tillät AI-modellen forskarteamet att upptäcka en regel som påverkar hur en transkriptionsfaktor som kallas Nanog fungerar. När flera instanser av Nanog-motivet finns på samma sida av en DNA-dubbelhelix, binder de samarbetande till DNA. Som Zeitlinger förklarade via ScienceDaily:

“Det har funnits en lång rad experimentella bevis som visar att sådan motivperiodicitet ibland finns i den reglerande koden. Men de exakta omständigheterna var svåra att fastställa, och Nanog hade inte varit en misstänkt. Att upptäcka att Nanog har en sådan mönster, och se ytterligare detaljer om dess interaktioner, var överraskande eftersom vi inte specifikt sökte efter detta mönster.”

Den senaste forskningsartikeln är långt ifrån den första studien som använder AI för att analysera DNA, men det är troligen den första studien som öppnar den “svarta lådan” av AI för att avgöra vilka DNA-sekvenser reglerar gener i genomen. Neurala nätverk är bra på att hitta mönster i data, men deras insikter är svåra att extrahera från de modeller de skapar. Genom att skapa en metod för att analysera vilka funktioner modellen anser vara viktiga för förutsägelsen av genetiska regler kunde forskarna träna mer nyanserade modeller som leder till nya upptäckter.

Arkitekturen för BPNet är liknande nätverk som används för att känna igen ansikten i bilder. När datorseende-system känner igen ansikten i bilder, börjar nätverket med att upptäcka kanter och sedan kombinera dessa kanter. Skillnaden är att BPNet lär sig från DNA-sekvenser, upptäcker sekvensmotiv och kombinerar dessa motiv till högre ordningens regler som kan användas för att förutsäga bindningen av data på basnivå.

När modellen har nått en hög noggrannhetströskel, spåras de mönster som modellen har lärt sig tillbaka till de ursprungliga ingångssekvenserna, vilket avslöjar sekvensmotiven. Slutligen tillhandahålls modellen med systematiska DNA-sekvensförfrågningar, vilket låter forskarna förstå reglerna för hur sekvensmotiv kombineras och fungerar. Enligt Zeitlinger är modellen kapabel att förutsäga många fler sekvenser än vad forskarna kunde hoppas på att testa i en traditionell, experimentell form. Dessutom låter förutsägelsen av experimentella anomalier forskarna identifiera vilka experiment som var mest informativa när de validerade modellen.