Протеомные часы старения фиксируют обратимое изменение биологического возраста в испытании rentosertib

Исследователи из Insilico Medicine и международной группы академических сотрудников применили шесть независимо разработанных протеомных часов старения к образцам крови из клинического исследования фазы IIa препарата, разработанного ИИ, rentosertib, обнаружив, что все шесть моделей последовательно предсказывали более низкий биологический возраст у пациентов, получавших лечение. Исследование, опубликованное 7 сентября 2026 года в Nature Biotechnology, является первой клинической сравнительной оценкой нескольких протеомных часов старения в рамках лекарственного вмешательства, согласно авторам.

Анализ опирался на данные сывороточного протеома из рандомизированного, двойного слепого, плацебо‑контролируемого исследования фазы IIa rentosertib при идиопатическом лёгочном фиброзе (IPF), проведённого в Китае в 2023‑2024 годах. Rentosertib представляет собой маломолекулярный ингибитор TNIK, цель которого Insilico выявила с помощью своей AI‑платформы PandaOmics как ген, участвующий в шести признаках старения; сама молекула была получена через генеративную химию платформы Chemistry42 компании. Из участников исследования 42 согласились на длительное протеомное профилирование в базовой точке, на 2‑й, 4‑й и 12‑й неделе, охватив 2 841 белок, измеренных панелью Olink Explore 3072. Средний возраст когорты составил 67,1 года.

Шесть часов, одно согласованное направление

Шесть часов — ProtAge, два варианта OrganAge, обученных на хронологическом возрасте и риске смертности, PAC, ipfP3GPT и PAOPAC — были разработаны разными группами с использованием разных методов, от классического машинного обучения до глубокого обучения, и обучены предсказывать либо хронологический возраст, либо риск смертности. Несмотря на различия, каждый из часов зафиксировал снижение предсказанного биологического возраста в группах, получавших лечение, по сравнению с плацебо в течение 12‑недельного периода.

Сравнение каждой группы лечения с плацебо по шести часам и трём пост‑базовым временным точкам дало 54 статистических сравнения, из которых 21 достигло значимости, сосредоточившись на 4‑й неделе. Дозировка 30 мг два раза в день показала наибольшее согласие между часами, регистрируя значительные снижения как в часах, обученных на хронологическом возрасте, так и в часах, обученных на риске смертности. Снижение биологического возраста находилось в диапазоне примерно от 2,7 до 3,5 лет на 4‑й неделе для четырёх хронологических часов в группе 60 мг один раз в день, а часы, основанные на органных рисках смертности, демонстрировали более крупные сдвиги в отдельных группах. К 12‑й неделе эффект стабилизировался, что, по словам авторов, требует дальнейшего исследования.

Разделение эффектов старения от улучшения лёгких

Главная проблема, отмечают авторы, заключается в том, что протеомные часы сами по себе не способны отличить истинный модулирующий эффект старения от последствий лечения фиброзного заболевания лёгких. Команда косвенно решала эту задачу с помощью нескольких дополнительных анализов.

Во‑первых, режим, обеспечивший наибольшее улучшение форсированной жизненной ёмкости — стандартного показателя функции лёгких, — был 60 мг один раз в день, однако он показал менее последовательный отклик протеомных часов по сравнению с режимом 30 мг два раза в день, а регрессионный анализ выявил, что изменение функции лёгких объясняет лишь минимальную дисперсию изменения биологического возраста во всех шести часах. Во‑вторых, исследователи сравнили изменения белков, вызванные лечением, с возрастными траекториями белков у 55 319 участников UK Biobank: режим 30 мг два раза в день значительно обратил возрастные протеомные траектории, тогда как протеомы пациентов, получавших плацебо, дрейфовали в сторону нормального старения. В‑третьих, анализ обогащения наборов генов показал, что у пациентов, получавших лечение, наблюдалось подавление известных сигнатур белков, связанных с сенесценцией, в то время как у группы плацебо они усиливались: авторы описывают этот паттерн как согласующийся с сеноморфным эффектом, при котором препарат подавляет вредные секреции сенесцентных клеток, не уничтожая их. Семь белков, включая EREG, IGFBP4, MMP10, MMP13 и SPP1, были подавлены во всех группах лечения.

Авторы признают, что полное разделение эффектов старения и заболевания невозможно в рамках когорты IPF и потребует проверки препарата или его механизма у здоровых добровольцев. Они также указывают на ограничения, включая небольшой размер выборки, 12‑недельный период наблюдения и использование исключительно вычислительных подходов без дополнительных омических модальностей.

Рамки для двойных целей в испытаниях

Помимо результатов по rentosertib, статья предлагает пошаговый подход к включению гераскопических конечных точек в традиционные клинические испытания заболеваний: перспективный сбор биомаркеров старения и сенесценции в качестве исследовательских конечных точек, воспроизведение эффектов в популяциях, не страдающих IPF, но подверженных возрастным изменениям, и, в конечном счёте, стремление к квалификации биомаркеров в рамках Программы квалификации биомаркеров FDA и рамочной программы FDA–NIH BEST. Авторы противопоставляют этот путь десятилетнему процессу, через который такие одобренные препараты, как рапамицин и метформин, позже оценивались как потенциальные геропротекторы.

Все протеомные данные исследования размещены в China National Center for Bioinformation под accession OMIX008341, а аналитический конвейер выпущен как открытая библиотека Python на GitHub. Rentosertib, который Insilico описывает как первый кандидат‑лекарство с одновременно открытой ИИ‑выявленной мишенью и ИИ‑спроектированной молекулой, перешёл в фазу III испытаний при IPF. Первый автор Алекс Жаворонков, основатель и со‑генеральный директор Insilico, планирует представить результаты на конференции Nature «Redefining Healthcare in the Age of AI», проходящей в Сорбонне, Париж, 8 сентября 2026 года, согласно компании.