プロテオミクス老化時計がレンタセルトブ試験で生物学的年齢の逆転を追跡

Insilico Medicine の研究者と国際的な学術共同研究者グループは、AI 設計薬剤 rentosertib の Phase IIa 試験の血液サンプルに、独立して開発された 6 つのプロテオミクス老化時計を適用し、すべてのモデルが治療患者において一貫して生物学的年齢の低下を予測したことを発見しました。本研究は 2026 年 9 月 7 日に Nature Biotechnology に掲載され、薬剤介入における複数のプロテオミクス老化時計の初のヘッドツーヘッド臨床比較であると著者らは述べています。

解析は、2023 年および 2024 年に中国の各拠点で実施された特発性肺線維症 (IPF) に対する rentosertib の無作為化二重盲検プラセボ対照 Phase IIa 試験の血清プロテオームデータを使用しました。Rentosertib は TNIK の小分子阻害剤で、Insilico が PandaOmics AI プラットフォームで老化の 6 つのハリマークに関与する遺伝子として特定したターゲットであり、同分子は同社の Chemistry42 生成化学プラットフォームを通じて設計されました。試験参加者のうち 42 名がベースライン、2 週目、4 週目、12 週目の縦断的プロテオミクスプロファイリングに同意し、Olink Explore 3072 パネルで測定された 2,841 種のタンパク質をカバーしました。コホートの平均年齢は 67.1 歳でした。

6 つの時計、1 つの一貫した方向

この 6 つの時計（ProtAge、年代測定と死亡リスクで訓練された 2 つの OrganAge バリアント、PAC、ipfP3GPT、PAOPAC）は、異なるグループが古典的機械学習から深層学習まで様々な手法で開発し、年代または死亡リスクを予測するよう訓練されました。これらの違いにもかかわらず、すべての時計は 12 週間の期間で治療群がプラセボに対して予測された生物学的年齢の低下を示しました。

6 つの時計とベースライン後の 3 つの時点で各治療群とプラセボを比較した結果、54 件の統計比較が行われ、そのうち 21 件が有意となり、主に第 4 週に集中しました。30 mg の1日2回投与レジメンは、年代および死亡リスクで訓練された時計の両方で有意な減少を示し、最も広範な時計間合意を示しました。60 mg の1日1回投与群の 4 つの年代時計では第 4 週に約 2.7〜3.5 年の生物学的年齢減少が観測され、死亡リスクベースの臓器時計は特定の群でより大きなシフトを示しました。効果は第 12 週でプラトーに達し、著者らはさらなる検証が必要であると述べています。

老化効果と肺機能改善の分離

著者らが指摘する中心的な課題は、プロテオミクス時計だけでは線維化肺疾患の治療による下流的結果と、真の老化調節効果とを区別できないことです。チームは複数の補完的解析を通じて間接的にこの問題に取り組みました。

まず、標準的な肺機能指標である努力肺活量（FVC）の改善が最も大きかったレジメンは 60 mg の1日1回投与でしたが、このレジメンは 30 mg の1日2回投与に比べて老化時計の反応が一貫していませんでした。また、回帰分析により肺機能変化が 6 つの時計すべてにおける生物学的年齢変化の分散をほとんど説明しないことが判明しました。次に、研究者は治療によって誘導されたタンパク質変化を、55,319 人の UK Biobank 参加者における年齢関連タンパク質軌跡と比較しました: 30 mg の1日2回投与は年齢関連プロテオミクス軌跡を有意に逆転させたのに対し、プラセボ患者のプロテオームは正常な老化方向へ漂いました。第三に、遺伝子セット富裕解析により、治療群は既知の老化関連タンパク質シグネチャをダウングレードし、プラセボ群はそれらをアップレギュレートしたことが示されました: 著者らはこれを、薬剤が老化細胞を死滅させずに有害な分泌物を抑制する「セノモルフィック」効果と一致すると述べています。EREG、IGFBP4、MMP10、MMP13、SPP1 など 7 つのタンパク質がすべての治療群でダウングレードされました。

著者らは、IPF コホート内で老化効果と疾患効果を完全に分離することは不可能であり、健康なボランティアで薬剤またはそのメカニズムを検証する必要があると認めました。また、サンプルサイズが小さいこと、12 週間の観察期間、補完的なオミクス手法を伴わない計算的アプローチに依存している点などを制限事項として指摘しました。

二重目的試験のためのフレームワーク

rentosertib の結果に加えて、本論文は老年医学エンドポイントを従来の疾患試験に組み込むための段階的フレームワークを提示しています: 老化および老化関連バイオマーカーを探索的エンドポイントとして前向きに収集し、IPF 以外の加齢関連集団で効果を再現し、最終的に FDA のバイオマーカー認定プログラムおよび FDA–NIH BEST フレームワークの下でバイオマーカーの認定を目指すというものです。著者らは、この道筋を、ラパマイシンやメトホルミンといった承認薬が後に候補老化防止薬として評価されるまでに数十年を要した経路と対比しています。

本研究のすべてのプロテオミクスデータは、China National Center for Bioinformation に OMIX008341 のアクセッション番号で登録され、解析パイプラインは GitHub 上でオープンソースの Python ライブラリとして公開されています。Insilico が AI 発見ターゲットと AI 設計分子の両方を備えた初の薬剤候補と説明する Rentosertib は、IPF における Phase III 試験へ進んでいます。第一著者である Alex Zhavoronkov（Insilico の創設者兼共同 CEO）は、同社によれば 2026 年 9 月 8 日にパリのソルボンヌ大学で開催される Nature カンファレンス「Redefining Healthcare in the Age of AI」で結果を発表する予定です。