Google DeepMindのAlphaGenome 2、細胞状態ごとの変異の影響を予測

Google DeepMindは2026年11月11日、DNA変異が個々の細胞型や細胞状態における遺伝子制御にどう影響するかを予測する深層学習モデル「AlphaGenome 2」を発表した。1億件を超える個々の細胞プロファイルを用いて学習したこのモデルは、非商用研究向けに利用でき、商用研究向けには非公開プレビューとして提供されている。

今回の発表は、組織全体を対象とするゲノムモデルの盲点に対処するものだ。変異の影響が特殊な細胞に限られる場合や、疾患によって活性化した細胞でのみ現れる場合、組織平均ではそのシグナルが薄まってしまう。これに対しAlphaGenome 2は、選択した組織、細胞型、または細胞状態を各予測の条件とする。研究者自身の単一細胞実験から生成した条件も利用できる。

従来のAlphaGenome 1は幅広い組織における分子活性を予測し、AlphaGenome Atlasはヒトゲノムで起こり得る90億通りの一塩基置換すべてについて予測を提供していた。AlphaGenome 2は独立したモデルのリリースであり、事前計算済みの同アトラスを拡張したものではない。

細胞のアイデンティティを条件とするモデル

AlphaGenome 1は、100万文字のDNA配列から、組織バルク試料と細胞株について固定された出力を同時に生成していた。AlphaGenome 2は一度に1つの条件を評価し、その条件をネットワーク全体に適用することで、同じDNA領域が細胞型によって異なる読み取られ方をする様子を表現できる。出力には遺伝子発現、RNAスプライシング、クロマチンのアクセシビリティが含まれ、従来モデルの機能にCpG DNAメチル化が加わった。

技術論文では、ヒトとマウスのバルクデータおよび単一細胞データを用いた学習について説明している。研究者は、新たな実験で得た単一細胞RNAシーケンス（RNA-seq）データ、つまり遺伝子活性のスナップショットを入力できる。細胞エンコーダーがそれを条件に変換するため、追加のファインチューニングは必要ない。これにより、モデルがこれまで見たことのないデータセットや細胞状態についても予測できる。

同じ設計を利用すれば、実験で得られていない測定値を補うこともできる。遺伝子発現データだけを与えた場合でも、AlphaGenome 2はクロマチンのアクセシビリティなど、未測定の性質を予測できる。クロマチンのアクセシビリティとは、DNA領域が制御因子にアクセス可能な状態にあるかどうかを示すもので、研究者が次に行う実験の優先順位を決める助けとなる。一方、計算面では代償がある。条件ごとに個別の予測が必要なため、固定トラックを用いるマルチタスクモデルより実行に多くの計算資源を要する。

変異のベンチマークと疾患の事例

DeepMindの論文によると、28種類の細胞型にまたがる単一細胞免疫データセットTenK10Kでは、AlphaGenome 2は原因と推定される発現関連変異のうち30％を、適合率90％で特定した。単一細胞データでファインチューニングしたAlphaGenome 1では16％だった。変異効果の方向については、AlphaGenome 2は90％の正確度で43％を特定し、AlphaGenome 1の23％を上回った。また、学習から除外されたゲノム領域では、組織内の細胞型特異的な遺伝子発現のばらつきについて、AlphaGenome 2は中央値で34％を説明した。同じくファインチューニングした前モデルでは23％だった。これらの評価は、条件に応じたアーキテクチャが対処を目指す課題、すなわち関連する細胞間の制御の違いを測定するものだ。

DeepMindは、細胞状態に特化した解析の研究例も2つ紹介している。炎症性腸疾患の解析では、AlphaGenome 2は7つの変異からなる信頼集合の中からrs2836882を特定し、約290キロベース離れたETS2と関連付けるとともに、予測された影響が腸管の単球とマクロファージに局在すると示した。これは、実験によってすでに確立されていたメカニズムを再現する結果だった。また、モデルにとって未知だったCOVID-19 mRNAワクチン研究の単一細胞データを用いたところ、ワクチンによって活性化したT細胞と休止状態のT細胞を区別し、重症COVID-19との関連が報告されている変異について、活性化状態の細胞でより強い影響を予測した。これらの事例は、変異の予測効果が細胞型とその時点での状態の両方に左右される可能性を示している。

事前計算済みリソースとAPIアクセス

DeepMindは、大規模な比較解析を自ら実行したくない研究者向けに、2種類のリソースを事前計算した。1つは、640の主要な単一細胞参照条件にわたるエンハンサーと遺伝子の関連を、タンパク質をコードする遺伝子と長鎖非コードRNA遺伝子の計39,323個についてまとめたものだ。エンハンサーとは、標的遺伝子から遠く離れた場所でも作用し得る調節DNA領域を指す。もう1つは、510のヒト条件にわたる680万を超える固有の一般的な一塩基変異および形質関連一塩基変異をスコア化し、原因である可能性のある変異、標的遺伝子、効果の方向、関連する細胞状態を特定するためのものだ。

提供開始時点では、AlphaGenome 2と発現条件付けに関するColabチュートリアルが、非商用研究向けにAlphaGenome APIを通じて利用可能となり、商用研究向けには非公開プレビューで提供されていた。公式ドキュメントによると、非商用のAPI利用は無料で、クエリのレート制限は需要に応じて変わる。DeepMindは、エージェント型開発プラットフォームであるGoogle Antigravity向けに、AlphaGenome 2 Skillsを提供する計画も発表している。Genomics PLCのCEOであるPeter Donnelly氏は、同社のMystraプラットフォームにAlphaGenome 2を組み込むことを楽しみにしていると述べた。また、配列予測モデルは、関連性を示すシグナルから、創薬プログラムに必要な情報を得るためのツールだと説明した。

この論文は、精度が高くても、統計解析によって因果関係がありそうだと示された、発現との関連がある変異や疾患関連変異のうち、AlphaGenome 2が検出できるのは一部にすぎないと注意を促している。また、アクセス可能なクロマチンの外側にある領域、非常に遠く離れた調節エレメント、あるいは転写後に作用するメカニズムによる影響を過小評価する可能性がある。一過性の状態、刺激を受けた状態、疾患状態は、学習データと事前計算済みの変異パネルに依然として十分に含まれておらず、細分化された神経細胞サブ集団の識別も依然として難しい。

こうした状態の表現は、観察に基づく定常状態のプロファイルから得られるため、因果関係ではなく相関関係を捉えている。モデルが遺伝子ノックアウト、過剰発現、あるいは動的な細胞状態の遷移に対する応答を予測できるかどうかは、依然として不明だ。DeepMindはAlphaGenomeの両バージョンの用途を研究に限定しており、いずれも臨床または診断目的での有効性確認や承認を受けていない。

最大の意義は、疾患との関連から、候補となる変異、標的遺伝子、細胞状態へと、より的を絞ってたどれるようになることだ。AlphaGenome 2は数百の状態を横断して探索範囲を絞り込めるが、変異を網羅的に検出できず、細胞状態を相関関係として捉えるため、そこから得られる仮説の検証には、依然として実験による追跡調査が欠かせない。