Як AI розбиває перепони у відкритті малих молекул

Клінічні дослідження розробки ліків відомі тим, що вони тривають довго і коштують дорого, а лише мала частка кандидатів на ліки в підсумку затверджується регулюючими органами. Розгляд усіх перепон у традиційному процесі відкриття ліків знайомий фахівцям фармацевтичної промисловості: сам клінічний етап триває близько десяти років і становить майже три чверті витрат на дослідження та розробку, а середня вартість розробки ліків зросла до понад 2,2 мільярда доларів у 2024 році.

Можливо, найкритичніше, фармацевтична промисловість довго боролася з точним прогнозуванням результатів успішної розробки на ранніх етапах роботи: близько 80-90 відсотків кандидатів на ліки не затверджуються, попри роки та великі витрати на їх розробку. Безпека ліків є однією з головних причин цього, а непередбачувана токсичність становить близько 30 відсотків невдач у розробці ліків.

Молекули, відкриті за допомогою AI, мають більший успіх у клінічних дослідженнях першої фази

Однак, нові дані свідчать про те, що штучний інтелект та обчислювальні підходи не тільки подолávají ці виклики, а й фундаментально змінюють нашу здатність прогнозувати успішні результати. Ранні етапи розробки нових ліків особливо важливі – і саме тут AI та обчислювальна хімія можуть мати найбільший вплив.

Ці підходи, засновані на AI та обчислювальній хімії, можуть допомогти знайти ефективні нові методи лікування, спрямовані на правильні білки для лікування захворювань на ранніх етапах відкриття та оптимізації, а не пізніше в процесі, який тривав довго. Обчислювальний прогноз токсичності особливо корисний на ранніх етапах відкриття ліків, оскільки він може виключити молекули, які ймовірно зазнають невдачі у клінічних дослідженнях. Знаходження найкращих ліків раніше – і виключення тих, які не спрацюють – може врятувати десятиріччя дорогих досліджень і збільшити шанс того, що ліки пройдуть клінічну фазу дослідження.

Нещодавні дослідження компаній біотехнологій, заснованих на AI, показують обнадійливі тенденції, які свідчать про те, що обчислювальні підходи починають подолати деякі з найбільш фундаментальних викликів у відкритті ліків. Наприклад, аналіз, опублікований у виданні Drug Discovery Today, показав, що молекули, відкриті за допомогою AI, суттєво успішніші ніж середні показники галузі у клінічних дослідженнях першої фази – досягнувши 80-90 відсотків успішності у першій фазі порівняно з 40-65 відсотками середньої галузі.

Цей ранній успіх особливо значимий, оскільки він свідчить про те, що підходи, засновані на AI, розв’язують одну з найбільш фундаментальних проблем у відкритті ліків: розробку молекул, які володіють множинними характеристиками, необхідними для фармацевтичної розробки.

Могутність багатопараметричної оптимізації

У центрі цієї трансформації лежить уміння, яке обчислювальна хімія, підтримувана AI, володіє значно краще та швидше, ніж люди: багатопараметрична оптимізація, процес балансування декількох властивостей потенційного лікувального засобу одночасно – таких як потужність, безпека, специфічність, проникність через гематоенцефалічний бар’єр та багатьох інших. Це робить розробку найперспективніших кандидатів значно точнішою, швидшою та ефективнішою, навіть якщо ці властивості суперечать одна одній.

Традиційні підходи до відкриття ліків можуть оптимізувати лише одну властивість одночасно, що робить його важким для покращення однієї сторони без негативного впливу на інші. Наприклад, ліки, призначені для лікування пухлин мозку, повинні能够 проникнути через гематоенцефалічний бар’єр, щоб досягти мозку. Але ліки, які ефективно проникають через бар’єр, можуть не бути достатньо селективними щодо своєї цілі, що може зменшити ефективність лікувального засобу або спричинити нежелані побічні ефекти. Традиційні підходи можуть оптимізувати питання, такі як проникність через гематоенцефалічний бар’єр, спочатку, а потім звернутися до інших властивостей, потенційно відкладаючи проблеми на пізніші етапи процесу.

Тим часом обчислювальні інструменти, підтримувані AI, фундаментально змінюють підхід до розробки ліків. Замість послідовної оптимізації, яка може привести до пізніх невдач, AI дозволяє одночасну оптимізацію по всіх критичних параметрах вже на етапі відкриття. З допомогою швидко розвиваються інструментів генерації AI та машинного навчання для розробки оптимальних кандидатів на ліки швидше та точніше, одночасно аналізуючи декілька параметрів, збільшується ймовірність успіху та, в кінцевому підсумку, очікується розробка більш ефективних, надійних та безпечних ліків для пацієнтів.

Обчислювальні інструменти, підтримувані AI, також можуть вивчити унікальні вимоги для різних терапевтичних напрямків. Алгоритми AI можуть включити ці нюанси для генерації кандидатів на ліки, які підходять для конкретних захворювань та органів-цілей, а не просто відповідають загальним критеріям для молекул, подібних до ліків. Наприклад, сполука, яка націлена на пухлини мозку, стикається з іншими оптимізаційними викликами, ніж сполука, розроблена для хронічного запалення, пов’язаного з артритом, цукровим діабетом, атеросклерозом та іншими захворюваннями.

Щоб真正ньо розблокувати ці підходи, засновані на AI, необхідні надзвичайно великі набори даних молекул, як для скринінгу, так і, що更加 важливо, для навчання цих моделей. Чим більший набір даних, тим більше хімічного простору покрито, що також збільшує шанси на успіх. Замість скринінгу десятків тисяч (або навіть декількох мільйонів) молекул та переходу лише декількох десятків у розробку, обчислювальні дослідники можуть скринінгувати десятки мільярдів молекул.

Наступний крок: Інтеграція підходів AI у процес розробки

З підвищенням складності цих підходів, одним з основних викликів є можливість виконання цих завдань у масштабі. Тому наступним кроком для використання AI у відкритті ліків є включення інструментів, які дозволяють процесу відкриття проводитися у масштабі за допомогою використання агентів AI – автономних обчислювальних систем, які можуть виконувати складні завдання або процеси без постійної участі людини.

Наприклад, агенти можуть бути використані для збору та аналізу необхідної та постійно зростаючої кількості інформації та виключення менш відповідних кандидатів на ліки.

Як тільки агенти будуть навчені на багатьох параметрах, хімічних обмеженнях та інших відповідних змінних, таких як рівні токсичності та вимоги FDA, вони в кінцевому підсумку зможуть надати дослідникам провідні молекулярні кандидати для будь-якого захворювання.

Виходячи з цього, фармацевтична промисловість зараз стикається з викликом не щодо того, чи прийняти розробку ліків, підтримувану AI, а щодо того, як швидко та ефективно її можна інтегрувати до існуючих процесів розробки. Хоча залишаються виклики, ранні дані свідчать про те, що AI та обчислювальна хімія володіють ключем до розробки ліків, які будуть створені більш ефективно та зможуть досягти більшої кількості пацієнтів швидше, ніж будь-коли раніше.