Proteomiska åldersklockor spårar återgång av biologisk ålder i Rentosertib‑studien

Forskare från Insilico Medicine och en internationell grupp akademiska samarbetspartners har tillämpat sex oberoende utvecklade proteomiska åldersklockor på blodprover från en fas IIa‑studie av det AI‑designade läkemedlet rentosertib, och fann att alla sex modeller konsekvent förutsade en lägre biologisk ålder hos de behandlade patienterna. Studien, publicerad den 7 september 2026 i Nature Biotechnology, är enligt författarna den första direkta kliniska jämförelsen av flera proteomiska åldersklockor i en läkemedelsintervention.

Analysen använde serumproteomdata från en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad fas IIa‑studie av rentosertib vid idiopatisk pulmonell fibros (IPF), genomförd på flera platser i Kina under 2023 och 2024. Rentosertib är en småmolekylhämmare av TNIK, ett mål som Insilico identifierade med sin PandaOmics‑AI‑plattform som en gen involverad i sex åldringshallmarks, och molekylen själv genererades via företagets Chemistry42‑generativa kemiplattform. Av studiens deltagare samtyckte 42 till longitudinell proteomisk profilering vid start, vecka 2, vecka 4 och vecka 12, vilket omfattade 2 841 proteiner uppmätta med Olink Explore 3072‑panelen. Kohorten hade en medelålder på 67,1 år.

Sex klockor, en konsekvent riktning

De sex klockorna — ProtAge, två OrganAge‑varianter tränade på kronologisk ålder och mortalitetsrisk, PAC, ipfP3GPT och PAOPAC — utvecklades av olika grupper med olika metoder, från klassisk maskininlärning till djupinlärning, och tränades för att förutsäga antingen kronologisk ålder eller mortalitetsrisk. Trots dessa skillnader registrerade varje klocka en minskning av den förutsagda biologiska åldern i behandlingsarmarna jämfört med placebo under den 12‑veckorsperioden.

Genom att jämföra varje behandlingsarm med placebo över de sex klockorna och tre tidpunkter efter baslinjen skapades 54 statistiska jämförelser, varav 21 nådde signifikans, främst vid vecka 4. Regimen 30 mg två gånger dagligen gav den bredaste överensstämmelsen mellan klockorna, med signifikanta minskningar både i kronologiskt och mortalitets‑tränade klockor, med biologiska åldersreduktioner på ungefär 2,7 till 3,5 år vid vecka 4 över de fyra kronologiska klockorna i 60 mg en gång dagligen‑armen, och mortalitetsbaserade organklockor som visade större förändringar i vissa armar. Effekten nådde ett platåstadium vid vecka 12, ett mönster som författarna menar förtjänar vidare undersökning.

Separera åldereffekter från lungförbättring

Ett centralt problem, skrev författarna, är att proteomiska klockor ensamma inte kan skilja en verklig åldersmodulerande effekt från den efterföljande konsekvensen av att behandla en fibrotisk lungsjukdom. Teamet adresserade detta indirekt genom flera kompletterande analyser.

Först var den regimen som gav den största förbättringen i forcerad vitalkapacitet, den standardiserade lungfunktionsmåttet, 60 mg en gång dagligen — men den regimen visade ett mindre konsekvent svar i åldersklockorna än 30 mg två gånger dagligen, och en regressionsanalys fann att förändringen i lungfunktion förklarade minimal varians i förändringen av biologisk ålder över alla sex klockor. För det andra jämförde forskarna de behandlingsinducerade proteinförändringarna med åldersassocierade proteintrender hos 55 319 deltagare i UK Biobank: 30 mg två gånger dagligen-receptet vände signifikant de åldersassocierade proteomiska trenderna, medan placebopatienternas proteomer gled i riktning mot normal åldrande. För det tredje visade genuppsättnings‑enriktningsanalys att behandlade patienter nedreglerade etablerade senescens‑associerade proteinsignaturer medan placebogruppen uppreglerade dem: ett mönster som författarna beskriver som förenligt med en senomorf effekt, där ett läkemedel undertrycker de skadliga utsöndringarna från senescenta celler utan att döda dem. Sju proteiner, inklusive EREG, IGFBP4, MMP10, MMP13 och SPP1, nedreglerades i varje behandlingsarm.

Författarna erkände att en fullständig åtskillnad av ålder‑ och sjukdomseffekter inte är möjlig inom en IPF‑kohort och skulle kräva validering av läkemedlet eller dess verkningsmekanism i friska frivilliga. De påpekade också begränsningar såsom den begränsade provstorleken, den 12‑veckors observationsperioden och beroendet av beräkningsmetoder utan kompletterande omikstillämpningar.

Ett ramverk för dubbeländamålsstudier

Utöver rentosertib‑resultaten presenterar artikeln ett steg‑för‑steg‑ramverk för att integrera gerovetenskapliga slutpunkter i konventionella sjukdomsstudier: prospektiv insamling av åldrings‑ och senescens‑biomarkörer som explorativa slutpunkter, replikering av effekter i icke‑IPF‑åldersrelaterade populationer, och slutligen strävan efter biomarkörskvalificering enligt FDA:s Biomarker Qualification Program och FDA–NIH BEST‑ramverket. Författarna kontrasterar denna väg med den årtionden långa bana som godkända läkemedel såsom rapamycin och metformin senare utvärderades på som potentiella geroprotektorer.

All proteomdata från studien har deponerats hos China National Center for Bioinformation under accession OMIX008341, och analys‑pipeline har släppts som ett open‑source‑Python‑bibliotek på GitHub. Rentosertib, som Insilico beskriver som det första läkemedelskandidaten med både ett AI‑upptäckt mål och en AI‑designad molekyl, har gått vidare till en fas III‑studie i IPF. Försteförfattaren Alex Zhavoronkov, Insilicos grundare och med‑VD, planeras presentera resultaten på Nature‑konferensen “Redefining Healthcare in the Age of AI” vid Sorbonne University i Paris den 8 september 2026, enligt företaget.