AlphaGenome 2 от Google DeepMind прогнозирует влияние вариантов ДНК в разных клеточных состояниях

Google DeepMind объявила о выпуске AlphaGenome 2 11 ноября 2026 года. Эта модель глубокого обучения прогнозирует, как варианты ДНК влияют на регуляцию генов в клетках разных типов и состояний. Модель обучена на более чем 100 миллионах профилей отдельных клеток и доступна для некоммерческих исследований, а для коммерческих — в закрытом предварительном доступе.

Этот выпуск устраняет слепую зону моделей геномики, анализирующих ткани в целом: вариант может иметь значение только для специализированного типа клеток или для клеток, активированных болезнью, поэтому его сигнал теряется в среднем показателе по ткани. В отличие от них, AlphaGenome 2 учитывает при каждом прогнозе выбранную ткань, тип или состояние клеток, в том числе условия, сформированные на основе собственного эксперимента исследователя с отдельными клетками.

Предыдущая модель AlphaGenome 1 прогнозировала молекулярную активность в разных тканях в целом, а атлас AlphaGenome содержал прогнозы для всех 9 миллиардов возможных однонуклеотидных замен в геноме человека. AlphaGenome 2 — это отдельная версия модели, а не расширение того предварительно рассчитанного атласа.

Модель, учитывающая клеточную идентичность

AlphaGenome 1 одновременно формировала фиксированные выходные данные для тканей в целом и клеточных линий на основе последовательности ДНК длиной в один миллион букв. AlphaGenome 2 оценивает по одному условию за раз и передает его через всю нейронную сеть, что позволяет модели учитывать, как один и тот же участок ДНК считывается по-разному в клетках разных типов. Среди ее показателей — экспрессия генов, сплайсинг РНК и доступность хроматина; к возможностям исходной модели также добавлена метилирование ДНК по сайтам CpG.

В технической статье описано обучение модели на данных по тканям в целом и отдельным клеткам человека и мыши. Исследователи могут подать данные секвенирования РНК отдельных клеток из нового эксперимента — снимок активности генов, — и кодировщик клеток преобразует их в условие без дополнительной донастройки. Благодаря этому модель может делать прогнозы для наборов данных и состояний клеток, с которыми раньше не сталкивалась.

Такая же архитектура позволяет восполнять отсутствующие экспериментальные показатели. Если доступны только данные об экспрессии генов, AlphaGenome 2 может прогнозировать неизмеренные характеристики, например доступность хроматина — то есть открыты ли участки ДНК для регуляции, — помогая исследователям определять приоритеты для последующих экспериментов. Компромисс связан с вычислительными затратами: для каждого условия требуется отдельный прогноз, поэтому запуск модели обходится дороже, чем запуск многозадачных моделей с фиксированными наборами показателей.

Оценка вариантов по контрольным данным и примеры заболеваний

Согласно статье DeepMind, на наборе данных TenK10K об иммунных клетках, охватывающем 28 типов клеток, AlphaGenome 2 выявила 30% предположительно причинных вариантов, связанных с экспрессией генов, при точности 90%. Для AlphaGenome 1, донастроенной на данных отдельных клеток, этот показатель составил 16%. Модель правильно определила направление эффекта варианта в 43% случаев при точности 90% против 23%. На участках генома, исключенных из обучения, модель также объяснила в среднем 34% вариации экспрессии генов между типами клеток в пределах одной ткани; у той же донастроенной предшественницы этот показатель составил 23%. Эти оценки отражают регуляторные различия между родственными клетками — именно ту задачу, для решения которой разработана архитектура с учетом условий.

Кроме того, DeepMind приводит два примера исследований, в которых анализ проводился с учетом состояния клеток. В исследовании воспалительного заболевания кишечника AlphaGenome 2 выделила вариант rs2836882 из набора из семи вероятных причинных вариантов, связала его с расположенным примерно в 290 килобазах от него геном ETS2 и отнесла прогнозируемый эффект к моноцитам и макрофагам кишечника, воспроизведя механизм, ранее подтвержденный экспериментально. Используя данные об отдельных клетках из исследования мРНК-вакцины против COVID-19, которое не было знакомо модели, она отличила активированные вакциной Т-клетки от покоящихся и спрогнозировала более сильный эффект связанного с тяжелой формой COVID-19 варианта в активированном состоянии. В совокупности эти примеры показывают, что прогнозируемый эффект варианта может зависеть и от типа клетки, и от ее текущего состояния.

Предварительно рассчитанные ресурсы и доступ через API

Для исследователей, которые не хотят самостоятельно проводить масштабные сравнения, DeepMind заранее рассчитала два ресурса. Первый содержит связи между энхансерами и генами для 640 основных эталонных условий анализа отдельных клеток и 39 323 генов, кодирующих белки, и генов длинных некодирующих РНК. Энхансеры — это регуляторные участки ДНК, способные действовать на значительном расстоянии от целевых генов. Второй ресурс содержит оценки для более чем 6,8 миллиона уникальных распространенных однонуклеотидных вариантов и вариантов, связанных с определенными признаками, в 510 условиях у человека. Он предназначен для выявления возможных причинных вариантов, целевых генов, направлений эффектов и соответствующих состояний клеток.

На момент запуска AlphaGenome 2 и обучающие материалы Colab по настройке на экспрессию были доступны через API AlphaGenome для некоммерческих исследований; коммерческие исследования проводились в закрытом предварительном доступе. В официальной документации указано, что некоммерческое использование API бесплатно, а допустимая частота запросов зависит от спроса. DeepMind также планирует выпустить Skills для AlphaGenome 2 на платформе Google Antigravity — платформе разработки на основе ИИ-агентов. Генеральный директор Genomics PLC Питер Доннелли заявил, что рассчитывает интегрировать AlphaGenome 2 в платформу Mystra компании, и назвал модели прогнозирования по последовательности инструментами, позволяющими перейти от сигналов ассоциации к информации, необходимой для разработки лекарств.

В статье отмечается, что даже при высокой точности AlphaGenome 2 выявляет лишь небольшую долю вариантов, связанных с экспрессией и заболеваниями, которые статистический анализ считает вероятными причинными факторами. Модель может недооценивать эффекты за пределами доступного хроматина, на очень удалённых регуляторных элементах или обусловленные механизмами, действующими после транскрипции. В обучающих данных и заранее рассчитанной панели вариантов недостаточно представлены временные, стимулированные и патологические состояния, а различать отдельные подгруппы нейронов с высокой точностью по-прежнему сложно.

Представления этих состояний получены на основе наблюдательных профилей клеток в стабильном состоянии и поэтому отражают корреляции, а не причинно-следственные связи. Пока неясно, может ли модель предсказывать реакцию на нокаут генов, их сверхэкспрессию или динамические переходы между состояниями клеток. DeepMind разрешает использовать обе версии AlphaGenome только в исследовательских целях; ни одна из них не прошла валидацию и не была одобрена для клинического применения или диагностики.

Главное следствие — более целенаправленный путь от связи с заболеванием к предполагаемому причинному варианту, гену-мишени и состоянию клеток. AlphaGenome 2 помогает сузить круг поиска, охватывающий сотни состояний, однако неполное выявление вариантов и корреляционный подход к описанию состояний клеток означают, что полученные гипотезы всё ещё требуют экспериментальной проверки.