Model AlphaGenome 2 od Google DeepMind předpovídá účinky variant v buněčných stavech

Google DeepMind oznámila model AlphaGenome 2 dne 11. listopadu 2026. Jde o model hlubokého učení, který předpovídá, jak varianty DNA ovlivňují regulaci genů v jednotlivých typech a stavech buněk. Byl natrénován na více než 100 milionech profilů jednotlivých buněk a je dostupný pro nekomerční výzkum; pro komerční výzkum je v soukromém předběžném přístupu.

Tato novinka řeší slepé místo modelů genomiky zaměřených na celé tkáně: varianta může hrát roli pouze ve specializované buňce nebo v buňce aktivované nemocí, takže se její signál v průměru za celou tkáň rozmělní. AlphaGenome 2 místo toho podmiňuje každou predikci zvolenou tkání, typem nebo stavem buňky, a to i podmínkami vytvořenými na základě vlastního jednobuněčného experimentu výzkumníka.

Starší model AlphaGenome 1 předpovídal molekulární aktivitu v širokém spektru tkání, zatímco AlphaGenome Atlas nabízel predikce pro všech 9 miliard možných změn jediného písmene v lidském genomu. AlphaGenome 2 je samostatným vydáním modelu, nikoli rozšířením tohoto předpočítaného atlasu.

Model podmíněný identitou buňky

AlphaGenome 1 vytvářel současně pevně dané výstupy pro souhrnné vzorky tkání a buněčné linie, a to na základě milionpísmenné sekvence DNA. AlphaGenome 2 vyhodnocuje vždy jednu podmínku a předává ji celou sítí, což mu umožňuje zachytit, jak se tentýž úsek DNA čte v různých typech buněk odlišně. Mezi jeho výstupy patří genová exprese, sestřih RNA a přístupnost chromatinu; oproti původnímu modelu navíc umí předpovídat metylaci DNA v místech CpG.

Odborná studie popisuje trénování na souhrnných i jednobuněčných datech z člověka a myši. Výzkumníci mohou dodat data RNA-seq z jednotlivých buněk — snímek genové aktivity — z nového experimentu a buněčný kodér je převede na podmínku bez dalšího dolaďování modelu. Díky tomu lze vytvářet predikce pro datové soubory a buněčné stavy, s nimiž se model dosud nesetkal.

Stejný přístup umožňuje doplnit chybějící experimentální výstupy. Pokud jsou k dispozici pouze údaje o genové expresi, AlphaGenome 2 dokáže předpovědět i neměřené vlastnosti, například přístupnost chromatinu — tedy zda jsou úseky DNA otevřené regulaci — a pomoci tak výzkumníkům určit, které experimenty provést jako další. Nevýhodou jsou vyšší výpočetní nároky: pro každou podmínku je nutné vytvořit samostatnou predikci, takže spuštění modelu je náročnější než u multitaskových modelů s pevně danými výstupními stopami.

Testování predikcí variant a příklady nemocí

Studie DeepMind uvádí, že na souboru TenK10K, což jsou jednobuněčná imunitní data zahrnující 28 typů buněk, zachytil AlphaGenome 2 30 % domněle kauzálních variant spojených s genovou expresí při 90% preciznosti. U modelu AlphaGenome 1, doladěného na jednobuněčných datech, to bylo 16 %. AlphaGenome 2 správně určil směr účinku variant u 43 % případů při 90% přesnosti, oproti 23 % u předchůdce. V oblastech genomu vyřazených z trénování model navíc vysvětlil medián 34 % variability genové exprese specifické pro typ buněk v rámci tkáně, zatímco u stejného doladěného předchůdce to bylo 23 %. Tato hodnocení měří regulační rozdíly mezi příbuznými buňkami — právě tímto problémem se má podmíněná architektura zabývat.

DeepMind uvádí také dva výzkumné příklady analýzy specifické pro buněčný stav. V analýze zánětlivého onemocnění střev označil AlphaGenome 2 variantu rs2836882 ze souboru sedmi věrohodných variant, spojil ji s genem ETS2 vzdáleným přibližně 290 kilobází a lokalizoval předpokládaný účinek do střevních monocytů a makrofágů. Tím znovu odhalil mechanismus, který byl již dříve experimentálně potvrzen. Pomocí jednobuněčných dat ze studie mRNA vakcíny proti COVID-19, s nimiž se model dosud nesetkal, rozlišil T-lymfocyty aktivované vakcínou od klidových T-lymfocytů a u varianty spojované se závažným průběhem COVID-19 předpověděl silnější účinek v aktivovaném stavu. Tyto příklady společně ukazují, že předpokládaný účinek varianty může záviset jak na typu buňky, tak na jejím aktuálním stavu.

Předpočítané zdroje a přístup přes API

DeepMind předpočítala dva zdroje pro výzkumníky, kteří nechtějí sami provádět rozsáhlá srovnání. První mapuje vazby mezi zesilovači a geny napříč 640 referenčními podmínkami z primárních jednobuněčných dat a 39 323 geny kódujícími bílkoviny a dlouhými nekódujícími RNA; zesilovače jsou regulační úseky DNA, které mohou působit i ve velké vzdálenosti od cílových genů. Druhý zdroj hodnotí více než 6,8 milionu jedinečných běžných variant jediného písmene spojených s různými znaky, a to napříč 510 lidskými podmínkami. Cílem je určit možné kauzální varianty, cílové geny, směr účinku a relevantní buněčné stavy.

Při uvedení na trh byly AlphaGenome 2 a výukové materiály Colab k podmiňování expresí dostupné prostřednictvím rozhraní AlphaGenome API pro nekomerční výzkum; pro komerční výzkum byl přístup v soukromém předběžném režimu. Oficiální dokumentace uvádí, že nekomerční používání API je bezplatné a limity četnosti dotazů se mění podle poptávky. DeepMind plánuje také nástroje AlphaGenome 2 Skills pro Google Antigravity, svou platformu pro vývoj s agenty. Peter Donnelly, generální ředitel společnosti Genomics PLC, uvedl, že se těší na začlenění AlphaGenome 2 do platformy Mystra této společnosti. Modely predikce sekvencí podle něj pomáhají převést asociační signály na informace, které programy vývoje léčiv potřebují.

Studie upozorňuje, že i při vysoké přesnosti AlphaGenome 2 zachytí jen menšinu variant spojených s genovou expresí a s onemocněními, které statistické analýzy označují za pravděpodobně kauzální. Účinky může podhodnocovat v oblastech mimo přístupný chromatin, u velmi vzdálených regulačních prvků nebo v důsledku mechanismů působících po transkripci. Přechodné, stimulované a chorobné stavy jsou v trénovacích datech i předpočítaném panelu variant stále zastoupeny nedostatečně a jemně rozlišené neuronální subpopulace zůstává obtížné odlišit.

Reprezentace těchto podmínek vycházejí z pozorovacích profilů ustáleného stavu, a zachycují proto korelace, nikoli kauzální vztahy. Zůstává nejisté, zda model dokáže předpovídat reakce na vyřazení genů, jejich nadměrnou expresi nebo dynamické přechody mezi buněčnými stavy. DeepMind omezuje použití obou verzí AlphaGenome na výzkum; žádná z nich nebyla ověřena ani schválena pro klinické či diagnostické účely.

Hlavním důsledkem je cílenější cesta od souvislosti s onemocněním ke kandidátní variantě, cílovému genu a buněčnému stavu. AlphaGenome 2 může toto hledání zúžit napříč stovkami podmínek, ale vzhledem k tomu, že nezachytí všechny varianty a na buněčné stavy nahlíží pouze korelačně, je třeba výsledné hypotézy nadále ověřovat experimentálně.