O AlphaGenome 2, do Google DeepMind, prevê os efeitos das variantes em diferentes estados celulares

O Google DeepMind anunciou o AlphaGenome 2 em 11 de novembro de 2026. Trata-se de um modelo de aprendizagem profunda que prevê como as variantes do DNA afetam a regulação gênica em tipos e estados celulares específicos. Treinado com mais de 100 milhões de perfis celulares individuais, o modelo está disponível para pesquisas não comerciais e em prévia privada para pesquisas comerciais.

O lançamento aborda um ponto cego dos modelos genômicos que analisam tecidos como um todo: uma variante pode ser relevante apenas em um tipo celular especializado ou em uma célula ativada por uma doença, fazendo com que seu sinal se dilua na média do tecido. Em vez disso, o AlphaGenome 2 condiciona cada previsão a um tecido, tipo celular ou estado celular selecionado, inclusive a condições geradas a partir do experimento de célula única do próprio pesquisador.

O AlphaGenome 1, lançado anteriormente, previa a atividade molecular em tecidos amplos, enquanto o Atlas AlphaGenome oferecia previsões para todas as 9 bilhões de possíveis alterações de uma única letra no genoma humano. O AlphaGenome 2 é um lançamento de modelo independente, não uma extensão desse atlas pré-computado.

Um modelo condicionado pela identidade celular

O AlphaGenome 1 gerava simultaneamente resultados fixos para tecidos inteiros e linhagens celulares a partir de uma sequência de DNA com um milhão de letras. O AlphaGenome 2 avalia uma condição de cada vez e a fornece a toda a rede, permitindo representar como o mesmo segmento de DNA é lido de maneira diferente em cada tipo celular. Entre os resultados estão a expressão gênica, o splicing de RNA e a acessibilidade da cromatina; a metilação do DNA em CpG foi acrescentada aos recursos do modelo original.

O artigo técnico descreve o treinamento com dados de humanos e camundongos, tanto de tecidos inteiros quanto de células individuais. Os pesquisadores podem fornecer dados de RNA-seq de célula única, que retratam a atividade gênica em determinado momento, obtidos em um novo experimento; um codificador celular os transforma em uma condição sem necessidade de ajuste fino adicional. Isso permite fazer previsões para conjuntos de dados e estados celulares que o modelo nunca encontrou antes.

O mesmo projeto também permite preencher lacunas nos resultados experimentais. Com apenas dados de expressão gênica, o AlphaGenome 2 pode prever propriedades não medidas, como a acessibilidade da cromatina — isto é, se trechos de DNA estão abertos à regulação —, ajudando os pesquisadores a priorizar experimentos posteriores. A contrapartida é o custo computacional: cada condição exige uma previsão separada, tornando o modelo mais exigente de executar do que os modelos multitarefa com faixas fixas.

Avaliações de variantes e exemplos de doenças

O artigo da DeepMind relata que, no TenK10K, um conjunto de dados imunológicos de célula única que abrange 28 tipos celulares, o AlphaGenome 2 recuperou 30% das variantes potencialmente causais associadas à expressão, com precisão de 90%. Para comparação, o AlphaGenome 1 ajustado com dados de célula única recuperou 16%. O AlphaGenome 2 recuperou 43% das direções dos efeitos das variantes com 90% de acurácia, contra 23%. Nas regiões do genoma excluídas do treinamento, o modelo também explicou uma mediana de 34% da variância da expressão gênica específica de cada tipo celular dentro do tecido, ante 23% do mesmo modelo predecessor ajustado. Essas avaliações medem diferenças regulatórias entre células relacionadas, o problema que a arquitetura condicional foi projetada para abordar.

A DeepMind também relata dois exemplos de pesquisa que analisam estados celulares específicos. Em uma análise da doença inflamatória intestinal, o AlphaGenome 2 identificou rs2836882 em um conjunto de sete variantes plausíveis, associou-a ao ETS2, localizado a aproximadamente 290 quilobases de distância, e situou o efeito previsto em monócitos e macrófagos intestinais, reproduzindo um mecanismo estabelecido anteriormente por meio de experimentos. Usando dados de célula única de um estudo sobre vacinas de mRNA contra a COVID-19 que eram novos para o modelo, ele distinguiu células T ativadas pela vacina de células T em repouso e previu um efeito mais forte para uma variante associada à COVID-19 grave no estado ativado. Em conjunto, os exemplos mostram que o efeito previsto de uma variante pode depender tanto do tipo celular quanto do estado atual da célula.

Recursos pré-computados e acesso à API

A DeepMind pré-computou dois recursos para pesquisadores que não querem executar comparações em grande escala por conta própria. Um deles mapeia as ligações entre intensificadores e genes em 640 condições de referência de células primárias únicas e 39.323 genes codificadores de proteínas e de RNA não codificante longo; os intensificadores são segmentos regulatórios de DNA que podem atuar longe dos genes-alvo. O outro avalia mais de 6,8 milhões de variantes únicas comuns e associadas a características, formadas por alterações de uma única letra, em 510 condições humanas, para identificar possíveis variantes causais, genes-alvo, direções dos efeitos e estados celulares relevantes.

No lançamento, o AlphaGenome 2 e os tutoriais do Colab sobre condicionamento por expressão estavam disponíveis pela API AlphaGenome para pesquisas não comerciais, enquanto as pesquisas comerciais tinham acesso à prévia privada. A documentação oficial informa que o uso não comercial da API é gratuito e que os limites de consultas variam conforme a demanda. A DeepMind também planeja lançar o AlphaGenome 2 Skills para o Google Antigravity, sua plataforma de desenvolvimento baseada em agentes. Peter Donnelly, CEO da Genomics PLC, afirmou que espera incorporar o AlphaGenome 2 à plataforma Mystra da empresa e descreveu os modelos de previsão de sequências como ferramentas para transformar sinais de associação nas informações de que os programas de desenvolvimento de medicamentos precisam.

O artigo alerta que, mesmo com alta precisão, o AlphaGenome 2 recupera apenas uma minoria das variantes associadas à expressão e à doença que as análises estatísticas apontam como provavelmente causais. O modelo pode subestimar efeitos fora da cromatina acessível, em elementos reguladores muito distantes ou decorrentes de mecanismos que atuam após a transcrição. Estados transitórios, estimulados e de doença continuam sub-representados no treinamento e no painel de variantes pré-calculado, e ainda é difícil distinguir subpopulações neuronais em detalhe.

Essas representações das condições são obtidas a partir de perfis observacionais de estado estacionário e, portanto, capturam correlações, não relações causais. Ainda não se sabe ao certo se o modelo consegue prever respostas à inativação de genes, à superexpressão ou a transições dinâmicas entre estados celulares. A DeepMind restringe ambas as versões do AlphaGenome ao uso em pesquisa; nenhuma foi validada ou aprovada para fins clínicos ou diagnósticos.

A principal consequência é um caminho mais direcionado entre uma associação com uma doença e uma variante candidata, um gene-alvo e um estado celular. O AlphaGenome 2 pode restringir essa busca em centenas de condições, mas a recuperação incompleta de variantes e a visão correlacional dos estados celulares significam que as hipóteses resultantes ainda dependem de validação experimental.