AlphaGenome 2 od Google DeepMind przewiduje wpływ wariantów zależny od stanu komórki

Google DeepMind ogłosiło 11 listopada 2026 r. premierę AlphaGenome 2 — modelu głębokiego uczenia, który przewiduje, jak warianty DNA wpływają na regulację genów w poszczególnych typach i stanach komórek. Model, wytrenowany na ponad 100 milionach profili pojedynczych komórek, jest dostępny do badań niekomercyjnych, a do badań komercyjnych — w ramach prywatnego programu testów wstępnych.

Premiera modelu pozwala zająć się problemem pomijanym przez modele genomowe analizujące całe tkanki: wariant może mieć znaczenie tylko w wyspecjalizowanej komórce albo w komórce aktywowanej przez chorobę, przez co jego sygnał ulega rozmyciu w uśrednionym wyniku dla tkanki. AlphaGenome 2 uwzględnia natomiast w każdej predykcji wybraną tkankę, typ komórki lub jej stan, także te określone na podstawie własnego eksperymentu badacza z użyciem pojedynczych komórek.

Wcześniejszy model AlphaGenome 1 przewidywał aktywność molekularną w różnych tkankach, natomiast AlphaGenome Atlas dostarczał predykcji dla wszystkich 9 miliardów możliwych zmian pojedynczej litery w ludzkim genomie. AlphaGenome 2 to osobna premiera modelu, a nie rozszerzenie tego wcześniej obliczonego atlasu.

Model uwzględniający tożsamość komórki

AlphaGenome 1 jednocześnie generował stały zestaw wyników dla tkanek zbiorczych i linii komórkowych na podstawie sekwencji DNA o długości miliona liter. AlphaGenome 2 analizuje jeden warunek naraz i uwzględnia go w całej sieci, dzięki czemu potrafi odzwierciedlić, jak ten sam fragment DNA jest odczytywany odmiennie w różnych typach komórek. Wśród przewidywanych parametrów są ekspresja genów, splicing RNA i dostępność chromatyny, a możliwości pierwotnego modelu rozszerzono o metylację DNA w miejscach CpG.

Artykuł techniczny opisuje trenowanie modelu na zbiorczych danych dotyczących ludzi i myszy oraz na danych z pojedynczych komórek. Badacze mogą dostarczyć dane RNA-seq z pojedynczych komórek z nowego eksperymentu, stanowiące migawkę aktywności genów, a enkoder komórek przekształci je w warunek bez potrzeby dalszego dostrajania modelu. Dzięki temu można uzyskiwać predykcje dla zbiorów danych i stanów komórek, których model wcześniej nie widział.

Ta sama konstrukcja modelu pozwala uzupełniać brakujące wyniki pomiarów eksperymentalnych. Mając wyłącznie dane o ekspresji genów, AlphaGenome 2 może przewidywać niezmierzone właściwości, takie jak dostępność chromatyny — czyli to, czy odcinki DNA są dostępne dla czynników regulacyjnych — pomagając badaczom ustalać priorytety kolejnych eksperymentów. Wiąże się to jednak z kosztem obliczeniowym: każdy warunek wymaga osobnej predykcji, przez co uruchomienie modelu jest bardziej wymagające niż w przypadku modeli wielozadaniowych ze stałymi ścieżkami.

Testy porównawcze wariantów i przykłady chorób

W artykule DeepMind podano, że w zbiorze TenK10K — obejmującym pojedyncze komórki układu odpornościowego należące do 28 typów — AlphaGenome 2 wykrył 30% wariantów powiązanych z ekspresją i uznawanych za prawdopodobnie przyczynowe, osiągając precyzję 90%. Dla porównania AlphaGenome 1 dostrojony na danych z pojedynczych komórek wykrył 16% takich wariantów. AlphaGenome 2 poprawnie przewidział kierunek efektu wariantu w 43% przypadków przy 90-procentowej trafności, wobec 23% w przypadku poprzedniego modelu. W regionach genomu wyłączonych z treningu model wyjaśniał również medianę 34% zmienności ekspresji genów swoistej dla typu komórki w obrębie tkanki, w porównaniu z 23% dla tego samego, dostrojonego poprzednika. Testy te mierzą różnice w regulacji między pokrewnymi komórkami — problem, któremu ma sprostać architektura warunkowa.

DeepMind opisuje także dwa przykłady analiz uwzględniających stan komórek. W analizie nieswoistego zapalenia jelit AlphaGenome 2 wskazał rs2836882 z siedmiowariantowego zbioru wiarygodnych wariantów, powiązał go z genem ETS2 oddalonym o około 290 kilobaz i przypisał przewidywany efekt do monocytów i makrofagów jelitowych, odtwarzając mechanizm wcześniej potwierdzony eksperymentalnie. Korzystając z danych z pojedynczych komórek pochodzących z badania szczepionki mRNA przeciw COVID-19, nowych dla modelu, odróżnił limfocyty T aktywowane szczepionką od limfocytów T w stanie spoczynku i przewidział silniejszy efekt wariantu powiązanego z ciężkim przebiegiem COVID-19 w stanie aktywacji. Oba przykłady pokazują, że przewidywany wpływ wariantu może zależeć zarówno od typu komórki, jak i od jej aktualnego stanu.

Wcześniej obliczone zasoby i dostęp przez API

DeepMind wcześniej obliczył dwa zasoby dla badaczy, którzy nie chcą samodzielnie przeprowadzać porównań na dużą skalę. Pierwszy obejmuje powiązania enhancer–gen w 640 podstawowych warunkach referencyjnych dla pojedynczych komórek oraz dla 39 323 genów kodujących białka i genów długich niekodujących RNA; enhancery to regulatorowe odcinki DNA, które mogą działać w dużej odległości od genów docelowych. Drugi zawiera punktację dla ponad 6,8 miliona unikatowych, częstych wariantów pojedynczej litery oraz wariantów powiązanych z cechami, obejmujących 510 warunków u ludzi. Zasób ten ma wskazywać potencjalne warianty przyczynowe, geny docelowe, kierunki efektów i istotne stany komórek.

W chwili premiery AlphaGenome 2 i samouczki Colab dotyczące warunkowania ekspresją były dostępne za pośrednictwem AlphaGenome API do badań niekomercyjnych, a do badań komercyjnych — w ramach prywatnego programu testów wstępnych. Oficjalna dokumentacja informuje, że korzystanie z API w celach niekomercyjnych jest bezpłatne, a limity zapytań zależą od zapotrzebowania. DeepMind planuje również udostępnić AlphaGenome 2 Skills na platformę Google Antigravity do agentowego tworzenia oprogramowania. Peter Donnelly, dyrektor generalny Genomics PLC, powiedział, że z niecierpliwością czeka na wdrożenie AlphaGenome 2 na platformie Mystra firmy, a modele przewidujące sekwencje określił jako narzędzia pozwalające przejść od sygnałów korelacyjnych do informacji potrzebnych w programach rozwoju leków.

W artykule zaznaczono, że nawet przy wysokiej precyzji AlphaGenome 2 wykrywa tylko niewielką część wariantów powiązanych z ekspresją genów i związanych z chorobami, które analizy statystyczne wskazują jako prawdopodobnie przyczynowe. Model może zaniżać efekty występujące poza dostępną chromatyną, w bardzo odległych elementach regulatorowych lub wynikające z mechanizmów działających po transkrypcji. Stany przejściowe, pobudzone i chorobowe są nadal niedostatecznie reprezentowane w danych treningowych i wstępnie obliczonym panelu wariantów, a rozróżnianie szczegółowych podpopulacji neuronów pozostaje trudne.

Reprezentacje tych warunków pochodzą z obserwacyjnych profili w stanie ustalonym, a zatem odzwierciedlają korelacje, a nie zależności przyczynowe. Nie wiadomo, czy model potrafi przewidywać reakcje na wyłączenie genów, ich nadekspresję lub dynamiczne przejścia między stanami komórkowymi. DeepMind ogranicza obie wersje AlphaGenome do zastosowań badawczych; żadna z nich nie została zwalidowana ani zatwierdzona do celów klinicznych lub diagnostycznych.

Najważniejszym skutkiem jest bardziej ukierunkowana droga od powiązania z chorobą do kandydującego wariantu, genu docelowego i stanu komórki. AlphaGenome 2 może zawęzić poszukiwania w setkach warunków, ale niepełne wykrywanie wariantów i korelacyjny obraz stanów komórkowych oznaczają, że wynikające z tego hipotezy nadal wymagają weryfikacji eksperymentalnej.