Onderzoekers proberen de snelheid van geneesmiddelontdekking te verhogen door middel van het berekenen van bindende efficiëntie met AI

Onderzoekers van het MIT hebben onlangs een nieuwe AI-gestuurde techniek ontwikkeld om de ontdekking van geneesmiddelen te versnellen door de snelheid van berekeningen te verhogen die worden gebruikt om de moleculaire bindende affiniteit van een geneesmiddel te beoordelen.

Een geneesmiddel moet in staat zijn om aan eiwitten te binden om de taak die het is ontworpen voor uit te voeren. Het beoordelen van de mogelijkheid van een geneesmiddel om aan eiwitten te binden is een belangrijk onderdeel van het proces van geneesmiddelontdekking en -selectie, en machine learning-technieken kunnen de tijd die wordt besteed aan het beoordelen van deze belangrijke eigenschap van geneesmiddelen verminderen.

Het onderzoeksteam van het MIT dat verantwoordelijk is voor de ontwikkeling van de nieuwe geneesmiddelbeoordelingsmethode noemt het DeepBAR. DeepBAR combineert machine learning-algoritmen met traditionele chemische berekeningen. DeepBAR berekent het bindende potentieel van een bepaald kandidaat-geneesmiddel en de doel-eiwitten van dat geneesmiddel. De nieuwe analyse-methode levert schattingen van de bindende mogelijkheden van een geneesmiddel aanzienlijk sneller op dan traditionele methoden die worden gebruikt om bindende affiniteiten te beoordelen, en het is de bedoeling dat de methode de snelheid van geneesmiddelontdekking kan verhogen.

Het bindende potentieel van een geneesmiddel wordt gekwantificeerd door middel van een maatstaf genaamd bindende vrije energie, waarbij een kleinere waarde een groter bindende potentieel aangeeft. Een lage bindende vrije energie-scores betekent dat een geneesmiddel een grote mogelijkheid heeft om te concurreren met andere moleculen, de rollen van die moleculen te vervullen en de normale werking van een eiwit te verstoren. Er is een hoge correlatie tussen de bindende vrije energie van een geneesmiddelkandidaat en de effectiviteit van dat geneesmiddel. Het meten van bindende vrije energie kan echter moeilijk zijn.

Er zijn twee typische methoden om vrije bindende energien te meten. Een methode is het berekenen van de exacte hoeveelheid bindende vrije energie, terwijl de andere methode een schatting is van de hoeveelheid bindende vrije energie. Schattingen zijn minder computationeel duur dan exacte metingen, maar ze komen natuurlijk met een afname in nauwkeurigheid.

De DeepBAR-methode gebruikt een fractie van de computationele kracht van exacte meetmethoden, maar levert zeer nauwkeurige schattingen van bindende energien op. DeepBAR maakt gebruik van de “Bennett-acceptatieratio”, die het algoritme is dat typisch wordt gebruikt om bindende vrije energie te berekenen. De Bennett-acceptatieratio vereist het gebruik van twee basis-/eindpuntenstaten en een reeks tussenliggende staten (die staten van gedeeltelijke binding zijn). De DeepBAR-benadering probeert het aantal berekeningen dat nodig is om bindende energien te schatten te verminderen door de Bennett-acceptatieratio te gebruiken in combinatie met machine learning-kaders en diepe generatieve modellen. De machine learning-modellen genereren een referentiestaat voor elk eindpunt en deze eindpunten zijn nauwkeurig genoeg om de echte eindpunten te zijn, zodat een Bennett-acceptatieratio kan worden ingezet.

Het diepe generatieve model dat is ontwikkeld door het onderzoeksteam van het MIT is gebaseerd op computer-visie-technieken. In wezen behandelt DeepBAR elke moleculaire structuur die het analyseert als een afbeelding, door de kenmerken van de “afbeelding” te analyseren om ervan te leren. Het onderzoeksteam moest enkele kleine aanpassingen aan het algoritme aanbrengen om de analyse van de 3D-structuren te accommoderen, aangezien computer-visie-algoritmen typisch op 2D-afbeeldingen werken.

In initiële tests was DeepBAR in staat om bindende vrije energie ongeveer 50 keer sneller te berekenen dan traditionele technieken. Er moet nog werk worden gedaan aan het model. Het moet worden gevalideerd tegen meer complexe, experimentele gegevens dan de relatief eenvoudige gegevens waarop het oorspronkelijk werd getest, die betrekking hadden op vrij eenvoudige gegevens. Het onderzoeksteam van het MIT streeft ernaar om DeepBAR’s vermogen om bindende vrije energien voor grote eiwitten te berekenen te verbeteren door het model te verfijnen met behulp van recente vooruitgang in de informatica.

DeepBAR is verre van de eerste poging om AI toe te passen op de geneesmiddelontdekking-pijplijn met als doel de snelheid van geneesmiddelontdekking te verhogen. Veel andere onderzoeksprojecten hebben ook AI gebruikt om aspecten van de geneesmiddelontdekking-pijplijn te automatiseren en hun efficiëntie te verbeteren. Er kan echter een natuurlijke bottleneck zijn die de effectiviteit van deze strategieën beperkt.

Zoals Derek Lowe onlangs betoogde in een blog op ScienceMag.org, als het doel is om de snelheid van geneesmiddelontdekking te verhogen, is het belangrijk om “de juiste problemen aan te vallen”. De evaluatie van de klinische effectiviteit en veiligheid van geneesmiddelen neemt een aanzienlijke hoeveelheid tijd in beslag en het vinden van manieren om AI te gebruiken om klinische falenquoten te verminderen is moeilijk. Uiteindelijk kan er een ondergrens zijn voor de hoeveelheid tijd die AI-methoden kan besparen in termen van geneesmiddelontdekking, tenminste totdat AI op een zinvolle manier kan worden geïntegreerd in het klinische evaluatieproces. Niettemin zijn verbeteringen verbeteringen en hoe meer onderzoek zoals DeepBAR wordt gedaan, hoe meer tijd wetenschappers zullen hebben om manieren te overwegen om AI te gebruiken in andere gebieden van de geneesmiddelontdekking-pijplijn.