Onderzoekers streven ernaar om de snelheid van geneesmiddelontdekking te verhogen door bindende efficiëntie met AI te berekenen

Onderzoekers van MIT hebben onlangs een nieuwe AI-gestuurde techniek ontwikkeld om de ontdekking van geneesmiddelen te versnellen door de snelheid van berekeningen te verhogen die worden gebruikt om de moleculaire bindaffiniteit van een geneesmiddel te beoordelen.

Een geneesmiddel moet in staat zijn om aan eiwitten te binden om de taak die het is ontworpen uit te voeren. Het beoordelen van de mogelijkheid van een geneesmiddel om aan eiwitten te binden, is een belangrijk onderdeel van het proces van geneesmiddelontdekking en -selectie, en machine learning-technieken kunnen de tijd die wordt besteed aan het beoordelen van deze belangrijke geneesmiddelkenmerken, verminderen.

Het MIT-onderzoeksteam dat verantwoordelijk is voor de ontwikkeling van de nieuwe geneesmiddelbeoordelingsmethode, noemt het DeepBAR. DeepBAR combineert machine learning-algoritmen met traditionele chemische berekeningen. DeepBAR berekent het bindpotentieel van een bepaald kandidaatgeneesmiddel en de doel-eiwitten van dat geneesmiddel. De nieuwe analysetechniek levert schattingen van het bindvermogen van een geneesmiddel aanzienlijk sneller op dan traditionele methoden die worden gebruikt om bindaffiniteiten te beoordelen, en het is de bedoeling dat de techniek de snelheid van geneesmiddelontdekking kan verbeteren.

Het bindpotentieel van een geneesmiddel wordt gekwantificeerd door middel van een meting genaamd bindvrije energie, waarbij een kleinere waarde een groter bindpotentieel aangeeft. Een lage bindvrije energiewaarde betekent dat een geneesmiddel een grote mogelijkheid heeft om te concurreren met andere moleculen, de rollen van die moleculen te vervullen en de normale werking van een eiwit te verstoren. Er is een hoge correlatie tussen de bindvrije energie van een geneesmiddelkandidaat en de effectiviteit van dat geneesmiddel. Het meten van bindvrije energie kan echter moeilijk zijn.

Er zijn twee typische methoden die worden gebruikt om vrije bindenergieën te meten. Een methode is het berekenen van de exacte hoeveelheid bindvrije energie, terwijl de andere methode een schatting is van de hoeveelheid bindvrije energie. Schattingen zijn minder computationeel duur dan exacte metingen, maar ze gaan natuurlijk gepaard met een verlies aan nauwkeurigheid.

De DeepBAR-methode gebruikt een fractie van de computationele kracht van exacte meetmethoden, maar levert zeer nauwkeurige schattingen van bindenergieën op. DeepBAR maakt gebruik van de “Bennett-acceptatieratio”, die het algoritme is dat typisch wordt gebruikt om bindvrije energie te berekenen. De Bennet-acceptatieratio vereist het gebruik van twee basis/eindpunten en een reeks tussenliggende staten (die staten van gedeeltelijke binding zijn). De DeepBAR-benadering probeert het aantal berekeningen dat nodig is om bindenergieën te schatten, te verminderen door de Bennett-acceptatieratio te gebruiken in combinatie met machine learning-kaders en diepe generatieve modellen. De machine learning-modellen genereren een referentiestatus voor elk eindpunt en deze eindpunten zijn nauwkeurig genoeg om de echte eindpunten te zijn, zodat een Bennett-acceptatieratio kan worden ingezet.

Het diepe generatieve model dat is ontwikkeld door het MIT-onderzoeksteam, is gebaseerd op computervisietechnieken. In wezen behandelt DeepBAR elke moleculaire structuur die het analyseert als een afbeelding, door de kenmerken van de “afbeelding” te analyseren om ervan te leren. Het onderzoeksteam moest enkele kleine aanpassingen aan het algoritme aanbrengen om de analyse van 3D-structuren mogelijk te maken, aangezien computervisie-algoritmen typisch op 2D-afbeeldingen werken.

In initiële tests was DeepBAR in staat om bindvrije energie ongeveer 50 keer sneller te berekenen dan traditionele technieken. Er moet nog werk worden verzet aan het model. Het moet worden gevalideerd tegen complexere, experimentele gegevens dan de relatief eenvoudige gegevens waarop het initieel werd getest, die betrekking hadden op vrij eenvoudige gegevens. Het MIT-onderzoeksteam streeft ernaar om DeepBar’s vermogen om bindvrije energieën voor grote eiwitten te berekenen, te verbeteren door het model te verfijnen met behulp van recente vooruitgang in de informatica.

DeepBAR is verre van de eerste poging om AI toe te passen op de geneesmiddelontdekkingspijplijn met als doel de snelheid van geneesmiddelontdekking te verhogen. Veel andere onderzoeksprojecten hebben ook AI gebruikt om aspecten van de geneesmiddelontdekkingspijplijn te automatiseren en hun efficiëntie te verbeteren. Er kan echter een natuurlijke flessehals zijn die de effectiviteit van deze strategieën beperkt.

Zoals Derek Lowe onlangs betoogde in een blog op ScienceMag.org, als het doel is om de snelheid van geneesmiddelontdekking te verhogen, is het belangrijk om “de juiste problemen aan te pakken”. De beoordeling van de klinische effectiviteit en veiligheid van geneesmiddelen neemt een aanzienlijke hoeveelheid tijd in beslag en het vinden van manieren om AI te gebruiken om klinische mislukkingspercentages te verminderen, is moeilijk. Uiteindelijk kan er een ondergrens zijn voor de hoeveelheid tijd die AI-methoden kunnen besparen in termen van geneesmiddelontdekking, tenminste totdat AI op een zinvolle manier kan worden geïntegreerd in het klinische evaluatieproces. Niettemin zijn verbeteringen verbeteringen en hoe meer onderzoek zoals DeepBAR wordt gedaan, hoe meer tijd wetenschappers zullen hebben om manieren te vinden om AI in andere gebieden van de geneesmiddelontdekkingspijplijn te gebruiken.