Hoe AI de knelpunten in de ontdekking van kleine moleculaire geneesmiddelen doorbreekt

Klinische trials voor geneesmiddelenontwikkeling zijn berucht langzaam en duur, en slechts een klein fractie van geneesmiddelenkandidaten wordt uiteindelijk goedgekeurd door de regelgevende autoriteiten. De uitgebreide knelpunten in het traditionele geneesmiddelenontdekkingsproces zijn maar al te bekend bij degenen in de farmaceutische industrie: De klinische fase alleen al duurt ongeveer een decennium en vertegenwoordigt bijna driekwart van de R&D-kosten, met de gemiddelde kosten van de ontwikkeling van een geneesmiddel dat stijgt tot een verbluffende $2.2 miljard in 2024.

Misschien wel het meest kritisch, de farmaceutische industrie heeft moeite gehad met het nauwkeurig voorspellen van succesvolle ontwikkelingsresultaten tijdens het vroegste werk: Ongeveer 80-90 procent van de geneesmiddelenkandidaten faalt om goedgekeurd te worden, ondanks de vele jaren en uitgebreide financiering die in hun ontwikkeling zijn gestoken. Geneesmiddelenvoorziening is een grote reden hiervoor, met onverwachte toxiciteit die ongeveer 30 procent van de geneesmiddelenontwikkelingsmislukkingen vertegenwoordigt.

AI-ontdekte moleculen zijn succesvoller in fase I-trials

Er zijn echter gegevens die aangeven dat kunstmatige intelligentie en computationele benaderingen deze uitdagingen niet alleen aanpakken – ze transformeren fundamenteel onze mogelijkheid om succesvolle resultaten te voorspellen. De vroege stadia van de ontwikkeling van nieuwe geneesmiddelen zijn bijzonder cruciaal – en dit is waar AI en computationele chemie de meest significante impact kunnen hebben.

Deze AI- en computationele benaderingen kunnen helpen om effectieve nieuwe therapieën te vinden om de juiste eiwitten te richten om ziekten te behandelen in de vroege ontdekkings- en optimalisatiefase, in plaats van later in het proces, wat lange tijd het geval is geweest. Computationele toxiciteitsvoorspelling is bijzonder nuttig in de vroege stadia van geneesmiddelenontdekking, omdat het moleculen kan uitsluiten die waarschijnlijk zullen falen in klinische trials. Het vinden van de beste geneesmiddelen eerder – en het uitsluiten van diegene die niet zullen werken – kan een decennium van dure onderzoek besparen en de kans vergroten dat het geneesmiddel de klinische trial-fase zal doorstaan.

Recent onderzoek naar AI-native biotechbedrijven onthult bemoedigende trends die suggereren dat computationele benaderingen beginnen om enkele van de meest fundamentele uitdagingen in geneesmiddelenontdekking te overwinnen. Bijvoorbeeld, een analyse die is gepubliceerd in Drug Discovery Today, toont aan dat AI-ontdekte moleculen aanzienlijk succesvoller zijn dan historische industriegemiddelden in fase I-trials – met een succespercentage van 80-90 procent in fase I, in vergelijking met een industriegemiddelde van 40-65 procent.

Dit vroeg succes is bijzonder significant omdat het aangeeft dat AI-gedreven benaderingen een van de meest fundamentele uitdagingen in geneesmiddelenontdekking oplossen: het ontwerpen van moleculen die de meerdere kenmerken bezitten die nodig zijn voor farmaceutische ontwikkeling.

De kracht van multi-parameter optimalisatie

Aan de basis van deze transformatie ligt een vaardigheid die AI-gepowered computationele chemie veel beter en sneller kan doen dan mensen: multi-parameter optimalisatie, het proces van het balanceren van meerdere eigenschappen van een potentieel geneesmiddel tegelijk – zoals kracht, veiligheid, specificiteit, doorlaatbaarheid van de bloed-hersenbarrière en vele anderen. Dit maakt het veel nauwkeuriger, sneller en efficiënter om de meest veelbelovende kandidaten te ontwerpen, zelfs als die eigenschappen met elkaar in conflict zijn.

Traditionele benaderingen van geneesmiddelenontdekking kunnen slechts één parameter tegelijk optimaliseren, waardoor het moeilijk is om één aspect te verbeteren zonder andere aspecten nadelig te beïnvloeden. Bijvoorbeeld, een geneesmiddel dat bedoeld is om hersentumoren te behandelen, moet in staat zijn om de bloed-hersenbarrière te passeren zodat het de hersenen kan bereiken. Maar een geneesmiddel dat de barrière efficiënt doorbreekt, kan mogelijk niet voldoende selectief zijn over zijn doel, wat de werkzaamheid van het geneesmiddel kan verminderen of ongewenste bijwerkingen kan veroorzaken. Traditionele benaderingen kunnen eerst optimaliseren voor problemen zoals doorlaatbaarheid van de bloed-hersenbarrière en andere eigenschappen later aanpakken, wat mogelijk problemen verderop in het proces kan veroorzaken in plaats van ze aan het begin van het proces aan te pakken.

Intussen veranderen AI-verbeterde computationele tools fundamenteel de benadering van geneesmiddelontwerp. In plaats van sequentiële optimalisatie die kan leiden tot latere mislukkingen, maakt AI het mogelijk om alle kritische parameters tegelijk te optimaliseren, reeds in de ontdekkingsfase. Met AI kunnen onderzoekers gegevens over meerdere beperkingen invoeren en de algoritmen vragen om een bekend molecuul te vinden dat het beste werkt met al die beperkingen – of een nieuw molecuul te genereren. Door snel vooruitgang te boeken in generatieve AI- en machine learning-tools om optimale geneesmiddelkandidaten sneller en nauwkeuriger te ontwikkelen, door meerdere parameters tegelijk te analyseren, vergroot de kans op succes en zal dit uiteindelijk leiden tot de ontwikkeling van meer effectieve, betrouwbare en veilige behandelingen voor patiënten.

AI-gebaseerde computationele tools kunnen ook de unieke vereisten voor verschillende therapeutische gebieden leren. AI-algoritmen kunnen deze nuances incorporeren om geneesmiddelkandidaten te genereren die zijn aangepast aan specifieke ziekten en doelorganen, in plaats van alleen te voldoen aan algemene criteria voor geneesmiddelen. Bijvoorbeeld, een verbinding die hersentumoren richt, heeft andere optimalisatie-uitdagingen dan een die is ontworpen voor chronische ontsteking die geassocieerd is met artritis, diabetes, atherosclerose en andere ziekten.

Om deze AI-gedreven benaderingen echt te empoweren, zijn ultra-grote datasets van moleculen vereist, zowel om te screenen als, nog belangrijker, om deze modellen te trainen. Hoe groter de dataset, hoe meer chemische ruimte wordt gedekt, wat ook de kans op succes vergroot. In plaats van het screenen van tienduizenden (of zelfs een paar miljoen) moleculen en een paar tientallen in ontwikkeling te brengen, kunnen computationele onderzoekers tot tienduizenden miljarden moleculen screenen.

De volgende stap: Integratie van AI-benaderingen in ontwikkelingspijplijnen

Met de toegenomen complexiteit van deze benaderingen, is een grote uitdaging de mogelijkheid om ze op grote schaal uit te voeren. Daarom is de volgende stap voor het benutten van AI in geneesmiddelenontdekking het incorporeren van tools die het ontdekkingsproces op schaal kunnen brengen door het gebruik van AI-agents – autonome computationele systemen die complexe taken of processen kunnen uitvoeren zonder constante menselijke interventie.

Bijvoorbeeld, kunnen de agents worden gebruikt om de nodige en constant groeiende hoeveelheid informatie te verzamelen en te analyseren en de minder relevante geneesmiddelkandidaten uit te sluiten.

Zodra de agents zijn getraind op veel parameters, chemische beperkingen en andere relevante variabelen zoals toxiciteitsniveaus en FDA-eisen, zullen ze uiteindelijk onderzoekers kunnen voorzien van de leidende moleculaire kandidaten voor elke ziekte.

De farmaceutische industrie’s uitdaging is nu niet of ze AI-gedreven computationeel geneesmiddelontwerp moeten aannemen, maar hoe snel en effectief het kan worden geïntegreerd in bestaande ontwikkelingspijplijnen. Hoewel er uitdagingen blijven, suggereren de vroege gegevens dat AI en computationele chemie de sleutel houden tot betere geneesmiddelen die efficiënter worden ontwikkeld en sneller bij meer patiënten komen dan ooit tevoren.