Hoe AI de knelpunten in de ontdekking van kleine moleculen geneesmiddelen doorbreekt

Klinische proeven voor geneesmiddelenontwikkeling zijn berucht langzaam en duur, en slechts een klein fractie van geneesmiddelkandidaten wordt uiteindelijk goedgekeurd door de regelgevende autoriteiten. De uitgebreide knelpunten in het traditionele geneesmiddelenontdekkingsproces zijn maar al te bekend bij degenen in de farmaceutische industrie: De klinische fase alleen al duurt ongeveer een decennium en vertegenwoordigt bijna driekwart van de R&D-kosten, met de gemiddelde kosten van geneesmiddelenontwikkeling die stijgen tot een verbijsterende $2,2 miljard in 2024.

Misschien wel het meest kritisch, de farmaceutische industrie heeft moeite gehad met het nauwkeurig voorspellen van succesvolle ontwikkelingsresultaten tijdens vroegfase-werk: Ongeveer 80-90 procent van de geneesmiddelkandidaten faalt om goedgekeurd te worden, ondanks de vele jaren en uitgebreide financiering die in hun ontwikkeling zijn gestoken. Geneesmiddelenveiligheid is een belangrijke reden hiervoor, met onverwachte toxiciteit die ongeveer 30 procent van de geneesmiddelenontwikkelingsmislukkingen vertegenwoordigt.

AI-ontdekte moleculen zijn succesvoller in fase I-proeven

Er zijn echter aanwijzingen dat kunstmatige intelligentie en computationele benaderingen deze uitdagingen niet alleen aanpakken, maar onze mogelijkheid om succesvolle resultaten te voorspellen fundamenteel veranderen. De vroege stadia van de ontwikkeling van nieuwe geneesmiddelen zijn bijzonder cruciaal – en hier kan AI en computationele chemie de meeste impact hebben.

Deze AI- en computationele benaderingen kunnen helpen bij het vinden van effectieve nieuwe therapieën om de juiste eiwitten te richten om ziekten te behandelen in de vroege ontdekkings- en optimalisatiefase, in plaats van later in het proces, wat lange tijd het geval is geweest. Computationele toxiciteitsvoorspelling is bijzonder nuttig in de vroege stadia van geneesmiddelenontdekking, omdat het moleculen kan uitsluiten die waarschijnlijk zullen falen in klinische proeven. Het vinden van de beste geneesmiddelen eerder – en het uitsluiten van die welke niet zullen werken – kan een decennium van dure onderzoek besparen en de kans vergroten dat het geneesmiddel de klinische proef fase zal doorstaan.

Recent onderzoek naar AI-native biotechbedrijven onthult bemoedigende trends die suggereren dat computationele benaderingen inderdaad beginnen enkele van de meest fundamentele uitdagingen in geneesmiddelenontdekking te overwinnen. Zo vond een analyse die werd gepubliceerd in Drug Discovery Today dat AI-ontdekte moleculen aanzienlijk succesvoller zijn dan historische industriegemiddelden in fase I-proeven – met een succespercentage van 80-90 procent in fase I, vergeleken met een industriegemiddelde van 40-65 procent.

Dit vroegstadiumsucces is bijzonder significant omdat het aangeeft dat AI-gestuurde benaderingen een van de meest fundamentele uitdagingen in geneesmiddelenontdekking oplossen: het ontwerpen van moleculen die de meerdere kenmerken bezitten die nodig zijn voor farmaceutische ontwikkeling.

De kracht van multi-parameter optimalisatie

Het hart van deze transformatie ligt in een vaardigheid die AI-gebaseerde computationele chemie veel beter en sneller kan dan mensen: multi-parameter optimalisatie, het proces van het in evenwicht brengen van meerdere eigenschappen van een potentieel geneesmiddel tegelijk – zoals kracht, veiligheid, specificiteit, doorlaatbaarheid van de bloed-hersenbarrière en vele anderen. Dit maakt het veel nauwkeuriger, sneller en efficiënter om de meest veelbelovende kandidaten te ontwerpen, zelfs als die eigenschappen met elkaar in conflict zijn.

Traditionele benaderingen van geneesmiddelenontdekking kunnen slechts één parameter tegelijk optimaliseren, waardoor het moeilijk is om één aspect te verbeteren zonder andere aspecten nadelig te beïnvloeden. Bijvoorbeeld, een geneesmiddel dat bedoeld is om hersentumoren te behandelen, moet in staat zijn om de bloed-hersenbarrière te passeren om de hersenen te bereiken. Maar een geneesmiddel dat de barrière efficiënt passeert, is mogelijk niet voldoende selectief over zijn doel, wat de effectiviteit van het geneesmiddel kan verminderen of ongewenste bijwerkingen kan veroorzaken. Traditionele benaderingen kunnen eerst optimaliseren voor problemen zoals doorlaatbaarheid van de bloed-hersenbarrière en andere eigenschappen later aanpakken, waardoor problemen mogelijk naar later in het proces worden verplaatst in plaats van aan het begin van het proces aan te pakken.

Intussen veranderen AI-gebaseerde computationele tools fundamenteel de benadering van geneesmiddelontwerp. In plaats van sequentiële optimalisatie die tot latere falen kan leiden, maakt AI het mogelijk om alle kritieke parameters tegelijk te optimaliseren, reeds in de ontdekkingsfase. Met AI kunnen onderzoekers gegevens invoeren over meerdere beperkingen en de algoritmes vragen om een bekend molecuul te vinden dat het beste werkt met al die beperkingen – of een nieuw molecuul te genereren. Door snel vooruitgang te boeken in generatieve AI- en machine learning-tools om optimale geneesmiddelkandidaten sneller en nauwkeuriger te ontwikkelen, door meerdere parameters tegelijk te analyseren, vergroot de kans op succes en zal dit uiteindelijk leiden tot de ontwikkeling van effectievere, betrouwbaardere en veiligere behandelingen voor patiënten.

AI-gebaseerde computationele tools kunnen ook de unieke vereisten voor verschillende therapeutische gebieden leren. AI-algoritmen kunnen deze nuances incorporeren om geneesmiddelkandidaten te genereren die zijn aangepast aan specifieke ziekten en doelorganen, in plaats van alleen te voldoen aan algemene criteria voor geneesmiddelmoleculen. Bijvoorbeeld, een verbinding die hersentumoren richt, heeft andere optimalisatie-uitdagingen dan een die is ontworpen voor chronische ontsteking die geassocieerd is met artritis, diabetes, atherosclerose en andere ziekten.

Om deze AI-gestuurde benaderingen echt te empoweren, zijn ultra-grote datasets van moleculen vereist, zowel om te screenen als, belangrijker nog, om deze modellen te trainen. Hoe groter de dataset, hoe meer chemische ruimte wordt afgedekt, wat ook de kans op succes vergroot. In plaats van tienduizenden (of zelfs een paar miljoen) moleculen te screenen en een paar tientallen in ontwikkeling te brengen, kunnen computationele onderzoekers tienduizenden miljarden moleculen screenen.

De volgende stap: AI-benaderingen integreren in ontwikkelingspijplijnen

Met de toegenomen complexiteit van deze benaderingen, is een grote uitdaging de mogelijkheid om deze op grote schaal uit te voeren. Daarom is de volgende stap voor het gebruik van AI in geneesmiddelenontdekking het incorporeren van tools die de ontdekkingsproces op grote schaal mogelijk maken door het gebruik van AI-agents – autonome computationele systemen die complexe taken of processen kunnen uitvoeren zonder constante menselijke tussenkomst.

Bijvoorbeeld, kunnen de agents worden gebruikt om de nodige en constant groeiende hoeveelheid informatie te verzamelen en te analyseren en minder relevante geneesmiddelkandidaten uit te sluiten.

Zodra de agents zijn getraind op veel parameters, chemische beperkingen en andere relevante variabelen zoals toxiciteitsniveaus en FDA-eisen, zullen ze uiteindelijk in staat zijn om onderzoekers te voorzien van de leidende moleculaire kandidaten voor elke ziekte.

De uitdaging voor de farmaceutische industrie is nu niet of ze AI-gestuurde computationele geneesmiddelenontwerp moet aannemen, maar hoe snel en effectief het kan worden geïntegreerd in bestaande ontwikkelingspijplijnen. Hoewel er uitdagingen blijven, suggereren de vroege aanwijzingen dat AI en computationele chemie de sleutel houden tot betere geneesmiddelen die efficiënter worden ontwikkeld en sneller bij meer patiënten komen dan ooit tevoren.