Het ontcijferen van de taal van moleculen: hoe generatieve AI de ontdekking van medicijnen versnelt

Naarmate generatieve AI evolueert, gaat het verder dan het ontcijferen van de menselijke taal en leert het de ingewikkelde talen van biologie en chemie beheersen. Denk aan DNA als een gedetailleerd script, een sequentie van 3 miljard letters die onze lichaamsfuncties en groei begeleidt. Op dezelfde manier hebben eiwitten, de essentiële componenten van het leven, hun eigen taal, inclusief een alfabet van 20 aminozuren. In de chemie hebben moleculen ook een unieke dialect, zoals het construeren van woorden, zinnen of alinea’s met behulp van grammaticaregels. Moleculaire grammatica bepaalt hoe atomen en substructuren combineren om moleculen of polymeren te vormen. Net zoals taalgrammatica de structuur van zinnen bepaalt, beschrijft moleculaire grammatica de structuur van moleculen.

Terwijl generatieve AI, zoals grote taalmodellen (LLM’s), zijn vermogen aantoont om de taal van moleculen te ontcijferen, ontstaan er nieuwe mogelijkheden voor efficiënte ontdekking van medicijnen. Verschillende farmaceutische bedrijven gebruiken deze technologie steeds vaker om innovatie in de ontwikkeling van medicijnen te stimuleren. Het McKinsey Global Institute (MGI) schat dat generatieve AI $60 miljard tot $110 miljard per jaar aan economische waarde kan creëren voor de farmaceutische industrie. Dit potentieel is voornamelijk te danken aan haar vermogen om de productiviteit te verhogen door de identificatie van potentiële nieuwe medicijnverbindingen te versnellen en hun ontwikkelings- en goedkeuringsprocessen te versnellen. Dit artikel onderzoekt hoe generatieve AI de farmaceutische industrie verandert door als katalysator te fungeren voor snelle vooruitgang in de ontdekking van medicijnen. Echter, om de impact van generatieve AI te waarderen, is het essentieel om de traditionele ontdekking van medicijnen en de inherente beperkingen en uitdagingen te begrijpen.

Uitdagingen van traditionele ontdekking van medicijnen

Het traditionele proces van ontdekking van medicijnen is een meerstappenproces, vaak tijdrovend en middelenintensief. Het begint met doelwitidentificatie, waar wetenschappers biologische doelwitten identificeren die betrokken zijn bij een ziekte, zoals eiwitten of genen. Deze stap leidt tot doelwitvalidatie, die bevestigt dat manipulatie van het doelwit therapeutische effecten zal hebben. Vervolgens zoeken onderzoekers naar potentiële medicijnkandidaten die met het doelwit kunnen interageren. Zodra deze kandidaten zijn geïdentificeerd, ondergaan ze een optimalisatie van hun chemische eigenschappen om de werkzaamheid te verhogen en bijwerkingen te minimaliseren. Preklinische tests beoordelen vervolgens de veiligheid en werkzaamheid van deze verbindingen in vitro (in testbuisjes) en in vivo (in diermodellen). Beloftevolle kandidaten worden geëvalueerd in drie fasen van klinische proeven om de veiligheid en werkzaamheid bij mensen te beoordelen. Ten slotte moeten succesvolle verbindingen een goedkeuring van de autoriteiten krijgen voordat ze op de markt worden gebracht en voorgeschreven.

Ondanks de grondigheid van het traditionele proces van ontdekking van medicijnen, zijn er verschillende beperkingen en uitdagingen. Het is berucht tijdrovend en kostbaar, vaak meer dan een decennium en miljarden dollars, met hoge mislukkingspercentages, vooral in de fasen van klinische proeven. De complexiteit van biologische systemen compliceert het proces verder, waardoor het moeilijk is te voorspellen hoe een medicijn in het menselijk lichaam zal werken. Bovendien kan de intensieve screening slechts een beperkt deel van de mogelijke chemische verbindingen onderzoeken, waardoor veel potentiële medicijnen onontdekt blijven. Hoge afbreukpercentages hinderen het proces, waarbij veel medicijnkandidaten falen tijdens de late ontwikkelingsfase, wat resulteert in verspilde middelen en tijd. Bovendien vereist elke stap van de ontdekking van medicijnen significante menselijke interventie en expertise, wat de vooruitgang kan vertragen.

Hoe generatieve AI de ontdekking van medicijnen verandert

Generatieve AI adresseert deze uitdagingen door het automatiseren van verschillende stadia van het proces van ontdekking van medicijnen. Het versnelt de identificatie en validatie van doelwitten door snel grote hoeveelheden biologische gegevens te analyseren om potentiële medicijn-doelwitten meer precies te identificeren en te valideren. In de fase van ontdekking van leidende verbindingen kunnen AI-algoritmen nieuwe chemische structuren voorspellen en genereren die waarschijnlijk effectief met het doelwit zullen interageren. Het vermogen van generatieve AI om een groot aantal leidende verbindingen te onderzoeken, maakt het chemische exploratieproces zeer efficiënt. Generatieve AI verhoogt ook de optimalisatie van leidende verbindingen door de effecten van chemische modificaties op leidende verbindingen te simuleren en te voorspellen. Zo werkten NVIDIA (NVDA ) en Recursion Pharmaceuticals (RXRX ) samen om meer dan 2,8 quadriljoen combinaties van kleine moleculen en doelwitten in slechts een week te onderzoeken. Dit proces zou ongeveer 100.000 jaar hebben geduurd om dezelfde resultaten te bereiken met traditionele methoden. Door deze processen te automatiseren, vermindert generatieve AI aanzienlijk de tijd en kosten die nodig zijn om een nieuw medicijn op de markt te brengen.

Bovendien maken inzichten uit generatieve AI de preklinische tests nauwkeuriger door potentiële problemen eerder in het proces te identificeren, wat helpt om de afbreukpercentages te verlagen. AI-technologieën automatiseren ook veel arbeidsintensieve taken, waardoor onderzoekers zich kunnen concentreren op strategische beslissingen en de ontdekking van medicijnen kunnen opschalen.

Case Study: Insilico Medicine’s eerste generatieve AI-ontdekking van medicijnen

Een biotechnologiebedrijf, Insilico Medicine, heeft generatieve AI gebruikt om het eerste medicijn te ontwikkelen voor idiopathische longfibrose (IPF), een zeldzame longziekte die wordt gekenmerkt door chronische littekenvorming die leidt tot onomkeerbare achteruitgang van de longfunctie. Door generatieve AI toe te passen op omics- en klinische gegevens met betrekking tot weefselvezels, kon Insilico succesvol weefsel-specifieke vezeldoelwitten voorspellen. Met behulp van deze technologie ontwierp het bedrijf een kleine molecuul-inhibitor, INS018_055, die potentieel tegen vezels en ontstekingen aantoonde.

In juni 2023 gaf Insilico de eerste dosis van INS018_055 aan patiënten in een fase II-klinische proef. De ontdekking van dit medicijn markeerde een historisch moment, aangezien het ‘s werelds eerste anti-vezelremmend middel was dat werd ontdekt en ontworpen met behulp van generatieve AI.

Het succes van INS018_055 valideert de efficiëntie van generatieve AI in het versnellen van de ontdekking van medicijnen en benadrukt het potentieel om complexe ziekten aan te pakken en nieuwe behandelingen op de markt te brengen.

Hallucinatie in generatieve AI voor de ontdekking van medicijnen

Terwijl generatieve AI de ontdekking van medicijnen versnelt door het creëren van nieuwe moleculen mogelijk te maken, is het essentieel om zich bewust te zijn van een significante uitdaging die deze modellen kunnen tegenkomen. De generatieve modellen zijn gevoelig voor een fenomeen dat hallucinatie wordt genoemd. In de context van de ontdekking van medicijnen verwijst hallucinatie naar de generatie van moleculen die op het eerste gezicht geldig lijken, maar in werkelijkheid geen biologische relevantie of praktische bruikbaarheid hebben. Dit fenomeen stelt verschillende dilemma’s voor.

Een van de belangrijkste problemen is chemische instabiliteit. Generatieve modellen kunnen moleculen produceren met theoretisch gunstige eigenschappen, maar deze verbindingen kunnen chemisch instabiel zijn of gevoelig voor afbraak. Dergelijke “gehallucineerde” moleculen kunnen falen tijdens de synthese of onverwacht gedrag vertonen in biologische systemen.

Bovendien ontbreken hallucineerde moleculen vaak aan biologische relevantie. Ze kunnen passen bij chemische doelwitten, maar falen om op een betekenisvolle manier met biologische doelwitten te interageren, waardoor ze ineffectief zijn als medicijnen. Zelfs als een molecuul veelbelovend lijkt, kan de synthese ervan te complex of duur zijn, aangezien hallucinatie geen rekening houdt met praktische synthetische routes.

De validatiekloof compliceert het probleem verder. Terwijl generatieve modellen veel kandidaten kunnen voorstellen, zijn rigoureuze experimentele tests en validatie essentieel om hun bruikbaarheid te bevestigen. Deze stap is essentieel om de kloof tussen theoretisch potentieel en praktische toepassing te overbruggen.

Verschillende strategieën kunnen worden ingezet om hallucinaties te mitigeren. Hybride benaderingen die generatieve AI combineren met fysica-gebaseerde modellering of kennisgedreven methoden kunnen helpen om gehallucineerde moleculen te filteren. Adversariele training, waarbij modellen leren om onderscheid te maken tussen natuurlijke en gehallucineerde verbindingen, kan ook de kwaliteit van gegenereerde moleculen verbeteren. Door chemici en biologen te betrekken bij het iteratieve ontwerpproces, kan het effect van hallucinatie worden verminderd.

Door de uitdaging van hallucinatie aan te pakken, kan generatieve AI haar belofte in de versnelling van de ontdekking van medicijnen verder waar maken, waardoor het proces efficiënter en effectiever wordt in het ontwikkelen van nieuwe, bruikbare medicijnen.

De bottom line

Generatieve AI verandert de farmaceutische industrie door de ontdekking van medicijnen te versnellen en de kosten te verlagen. Terwijl uitdagingen zoals hallucinatie blijven bestaan, helpt het combineren van AI met traditionele methoden en menselijke expertise om meer accurate en bruikbare verbindingen te creëren. Insilico Medicine toont aan dat generatieve AI het potentieel heeft om complexe ziekten aan te pakken en nieuwe behandelingen op de markt te brengen. De toekomst van de ontdekking van medicijnen wordt steeds veelbelovender, met generatieve AI als drijvende kracht achter innovaties.