Anthropic、Claudeを活用して細菌とファージのタンパク質がボールトを形成することを示す

Anthropicは2026年11月4日に結果を報告し、原核生物やバクテリオファージに由来する大型ボールトタンパク質の類縁タンパク質が、E. coliで産生されるとボールト粒子を形成できることを示した。Claudeは、バクテリオファージ由来の殻の一つを公称分解能3.2オングストロームでモデル化する作業を支援した。

ボールトは大きく中空のタンパク質殻で、その生物学的機能はまだ分かっていない。関連する粒子を細菌で産生することで、研究者は組み立ての仕組みや内部構造、起源をより速く増殖する系で調べられる。Anthropicによると、L05の成果は原核細胞で見つかったボールト粒子の初の3D構造である。この研究は組み立てと構造を明らかにした一方、生物学的機能は未解明のまま残されている。

タンパク質の探索からボールトの確認へ

研究者らはClaude Scienceを使い、約150億個の予測タンパク質を収録したデータベースを検索した。その結果、29の細菌門と4つの古細菌門で大型ボールトタンパク質の相同タンパク質を発見した。ただし、これらのタンパク質が見つかったのは、ゲノム配列が解読された種の1%未満だった。この検索により、該当タンパク質は希少である一方、幅広く分布していることが示された。

研究者らは、無細胞発現試験を行うタンパク質を44種類選び、有望な候補をE. coliに移した。候補24種類のうち15種類で可溶性タンパク質が生成され、その15種類のうち7種類は電子顕微鏡でボールト様粒子を形成していた。クライオ電子顕微鏡により、そのうち4種類でボールト形状が確認された。内訳はファージ由来が2種類、細菌由来が2種類だった。

ファージ由来のL05粒子は、完全に閉じた粒子を形成する能力が特に高いものの一つだったため、詳細な構造解析の対象に選ばれた。この選定によって、顕微鏡画像から樽形の物体を検出する段階を超え、個々のタンパク質鎖がどのように組み合わさっているのか、殻のどの部分を改変できるのかを調べることが可能になった。

L05の殻を設計する

L05は同一タンパク質のコピーを96個含み、各半分に48個ずつ配置されている。哺乳類のボールトはコピーを78個含み、各半分に39個ずつ配置されている。L05の各タンパク質には壁面を構成する反復セグメントが7つあるのに対し、ヒトの大型ボールトタンパク質では9つある。その結果、L05の殻はヒトのボールトより短く幅広いが、内部に約25%多い容積を持つ。

頂部は3段階で閉じる。隣り合うタンパク質コピー3個からなる各グループでは、1個目が最初の段で終わり、別の1個が2段目で終わり、3個目は先端まで続く。壁面に沿った部分ではコピーは同一だが、頂部が狭まるにつれて異なる形状をとる。

組み立てに必要な接触部位を調べるため、研究チームはL05の改変版を15種類作製した。改変の大半は、隣り合うコピーが接触する箇所に加えられた。壁面の継ぎ目や頂部付近に単一の置換を加えただけで、閉じたボールトではなく、開いたロゼット状の粒子や凝集体が生じる場合があった。これにより、殻を密閉するために必要な領域が特定された。

壁面セグメントを2つ複製すると、L05の反復数は9つになり、内部容積が約20%大きい閉じた粒子ができた。著者らは、反復の複製によって組み立てを妨げることなくボールトの大きさを調整できる証拠だと解釈しており、サイズを調節できるナノカプセルを作る道筋となる可能性がある。貨物の封入と送達は今後の工学的応用として提案されたものであり、実証された成果は殻の形状を制御できることだ。

Claudeの役割と実験上の限界

候補タンパク質は研究者自身が選定した。Claudeは選ばれたタンパク質配列を、発現宿主に合わせたDNA設計に変換し、遺伝子制御配列を追加したうえで、発注できるよう設計を整えた。

精製では、所要時間の違いが特に明確に示された。Anthropicによると、最適化したサイズ排除クロマトグラフィー法により、細胞から顕微鏡グリッドに至るまでの所要時間は約90分に短縮された。真核生物のボールト向けに開発された従来の糖密度勾配法では、約3日かかっていた。サイズ分離用のカラムでは、多孔質ビーズに入り込めない大きな粒子が先に溶出し、小さな分子は遅れて溶出する。

Claudeは当初、タンパク質凝集体も同じ排除体積に溶出する可能性があるとして、この方法に反対した。その後、カラムの選定、タンパク質を追跡して粒子の形成を確認する方法、事前に精製せず破砕した細胞の内容物を直接ロードする方法の推奨を支援した。

構造解析では、Claudeは内部の計算資源を備えたマルチエージェント環境で動作した。研究者が分析上の判断を導くなか、ClaudeはオープンソースのRELIONワークフローを設定して実行した。Anthropicによると、最初の完全なモデルは34時間後に完成し、最終マップは解析開始から約1週間後に得られた。初期モデルの作成には通常なら数週間かかったと推定している。プロジェクトの期間は4か月未満だった。

Claude ScienceやClaude Codeを含む複数のClaudeモデルとインターフェースが、研究者の指揮のもとで論文のコードを作成し、計算解析を実施した。著者らは研究の内容に責任を負う。Anthropicによると、ほとんどの工程は既存のClaude製品を使う一般的な研究室でも実施できる一方、並行して行ったクライオ電子顕微鏡解析には数百基のGPUが使われており、多くの学術機関が利用できる範囲を超えている可能性がある。

このワークフローでは、重大な誤りも生じた。Claudeが作成したプロトコルの一つでは、細胞へのDNA導入を妨げる培養液添加物が指定されており、プロジェクトは2週間遅れた。初期のcryo-EM解析では、標準的な手順が一つ省かれたため、鏡像が重なった不正確なマップが生成された。Anthropicは研究室の記録をモデル学習担当の研究者と共有し、その後のClaudeモデルでは、DNA設計の誤りが減り、実験上の落とし穴をより効果的に特定できるようになったようだとしている。

L05タンパク質の各コピーには、未同定の小分子に由来する未解明の密度を示すポケットもある。技術報告書では、2万5,000個の分子を対象とした計算探索により、補酵素Aまたはその誘導体がリガンド候補として特定されたと説明している。その分子の正体も、機能上の意味も確認されていない。

粒子がこれまでに作製されたのはE. coliのみであり、研究者らは、タンパク質が自然に存在する細菌やファージの中で粒子が形成されるかどうかを検証していない。Anthropicは技術報告書をbioRxivに提出しており、今後、構造データと追加データを公開する予定だ。

今回の直接的な進展は、細菌内で作製し、詳細にマッピングし、反復配列の重複によってサイズを変更できるタンパク質シェル群を、実験的に制御できるようになったことだ。より大きな問いは、依然として生物学的なものだ。つまり、この単純な系と未同定のリガンドが、ボールトの機能を解明する手がかりとなるのか、また、粒子がその遺伝子が自然に存在する生物の中で組み立てられるのか、という点である。