Thomas Clozel, M.D., Co-fondatore e CEO di Owkin – Serie di Interviste

Thomas Clozel, M.D. è il co-fondatore e CEO di Owkin, un’azienda biotech di IA che sta rivoluzionando il settore sanitario. Con un background nella ricerca clinica, Clozel è stato determinante nella guida di Owkin sin dalla sua fondazione nel 2016. Sotto la sua leadership, l’azienda ha raggiunto traguardi importanti, tra cui la raccolta di finanziamenti consistenti e la creazione di partnership strategiche con grandi case farmaceutiche. È stato Assistente Professore di Onco-ematologia Clinica all’Hopital Henri Mondor di Parigi e membro del laboratorio di oncologia del Dr. Ari Melnick presso il Weill Cornell Medical College.

Owkin è un’azienda di biotecnologia IA che sviluppa sistemi IA autonomi progettati per accelerare la ricerca biomedica e la scoperta di farmaci. Fondata nel 2016 dall’oncologo Thomas Clozel e dal ricercatore di machine learning Gilles Wainrib, l’azienda combina modelli IA avanzati con dati multimodali dei pazienti, ricerca biologica e competenza clinica per aiutare i team farmaceutici a comprendere meglio le malattie, identificare target terapeutici, scoprire biomarcatori e prendere decisioni di R&D più informate. La sua piattaforma di punta, K Pro, agisce come uno scienziato IA in grado di orchestrare modelli specializzati e strumenti di ricerca per analizzare domande biologiche complesse, con Owkin che mira infine a ciò che chiama Biological Artificial SuperIntelligence: un sistema IA auto-migliorante capace di condurre autonomamente porzioni sempre più ampie del processo di scoperta di farmaci.

Owkin ha stabilito relazioni strategiche con importanti aziende biofarmaceutiche tra cui Sanofi, Bristol Myers Squibb e MSD, e ha costruito una rete globale che comprende ricercatori accademici, clinici, partner di dati dei pazienti e infrastrutture di laboratorio.

La tua carriera ha spaziato dall’ematologia clinica alla ricerca oncologica e alla biologia computazionale. Quando hai co-fondato Owkin nel 2016, quali limitazioni hai osservato nella ricerca medica convenzionale che ti hanno convinto che l’IA potesse aiutare gli scienziati a comprendere le malattie in modo diverso?

Ero un oncologo e vedevo pazienti di 35 anni con cancro, ma nulla nella loro storia spiegava il perché della malattia o delle recidive. Inoltre non avevamo una scienza adeguata per spiegarlo — nemmeno con tutta la ricerca degli ultimi cento anni. Questo mi ha fatto pensare: la biologia non è un problema su scala umana. Richiede ragionamenti su più scale, dalle molecole agli organismi interi, e su molti tipi diversi di dati contemporaneamente — dalle biopsie tissutali alla storia dei trattamenti del paziente. Per questo serviva l’IA. E ho ritenuto che l’unico dato capace di avvicinarci a tale comprensione negli esseri umani fossero i dati dei pazienti. Così, nel 2016, ho co-fondato Owkin con Gilles Wainrib e abbiamo iniziato con il federated learning — un metodo che consente ai modelli IA di apprendere dai dati ospedalieri senza che questi dati lascino mai l’ospedale — per sbloccare quei dati e ottenere quelle risposte.

L’IA generativa può produrre un gran numero di ipotesi biologiche plausibili. Come dovrebbero i ricercatori distinguere una scoperta realmente nuova da una correlazione convincente ma infine falsa generata dall’IA?

Dovresti considerare tutte le tue ipotesi errate finché non le dimostri corrette. È così progettato. Credo che gli agenti IA di frontiera — sistemi IA avanzati e autonomi —, quando hanno accesso agli strumenti e ai dati giusti, saranno più bravi a generare ipotesi accurate di quanto non lo siamo noi attualmente. E in Owkin i nostri modelli classificano le ipotesi in base alla probabilità che resistano, basandosi sui pattern appresi dai dati.

Tuttavia dobbiamo ancora testarli, prima in laboratorio e poi attraverso le sperimentazioni cliniche, prima di poterci fidare completamente di essi. In Owkin lo facciamo con quello che chiamiamo il nostro “lab in the loop” — testare ogni previsione IA su campioni biologici reali prima di considerarla affidabile — e poi nelle sperimentazioni cliniche. Quindi dobbiamo ancora testare ogni ipotesi sperimentalmente, come abbiamo sempre fatto. Ma l’IA ci aiuta a utilizzare meglio le risorse indirizzandoci verso i percorsi di test più probabili di successo.

K Pro combina patologia, genomica, biologia spaziale e risultati clinici. In che modo l’integrazione di questi diversi tipi di dati produce evidenze biologiche più solide rispetto al basarsi su un unico set di dati o su una singola modalità?

Stiamo cercando di vedere il quadro completo di ciò che ha causato la malattia di una persona. Ognuno di questi tipi di dati fornisce un’istantanea di una parte — ma nessuno da solo può fornire l’intera spiegazione causale.

Se riesci a osservare la malattia da più angolazioni contemporaneamente, ti avvicini al quadro completo. È questo che vogliamo fare su ogni scala della biologia — ad esempio, collegare l’attività genica a come il tessuto è strutturato fisicamente, e collegare la biologia di base di un paziente (i suoi geni e molecole) a ciò che viene effettivamente osservato in clinica (immagini tissutali, cartelle cliniche, risposta al trattamento).

Ecco perché l’IA è così importante: può combinare questi dati molto diversi e trovare i pattern sottostanti che avvicinano al quadro completo — qualcosa di estremamente difficile da fare per la mente umana da sola.

Owkin descrive le scoperte generate dall’IA come ipotesi piuttosto che fatti. Quali fasi deve attraversare un’ipotesi di K Pro prima che il tuo team la consideri sufficientemente significativa dal punto di vista biologico da influenzare una decisione di sviluppo di un farmaco?

Quattro fasi.

Prima, replicazione computazionale: il segnale resiste quando viene verificato su set di dati di pazienti indipendenti e su tipi di dati non utilizzati per generarlo inizialmente? Questo passaggio è poco costoso da eseguire e elimina la maggior parte dei candidati in anticipo.

Seconda, verifica meccanistica: esiste una spiegazione coerente e causale — un nuovo elemento biologico plausibile? E le evidenze dicono davvero ciò che il modello afferma? Interroghiamo le evidenze sottostanti, non solo la conclusione. Qui il contributo del nostro team biomedico esperto è estremamente importante.

Terza, la testiamo in laboratorio. Verifichiamo la previsione usando modelli derivati da pazienti — inclusi organoidi (versioni miniaturizzate, coltivate in laboratorio, del tumore di un paziente) — tramite test farmacologici e esperimenti di editing genetico. Questo è il passaggio in cui una correlazione diventa una reale affermazione causale, o non lo è.

Quarta, i pazienti. Stiamo attualmente testando OKN4395 — un candidato farmaco la cui biologia di base K Pro ci ha aiutato a comprendere — nella nostra sperimentazione clinica INVOKE. Stiamo anche usando quella sperimentazione per migliorare la nostra IA: raccoglie dati dettagliati dei pazienti durante tutto il percorso, così non stiamo solo testando un farmaco, ma verificando se il ragionamento del modello sul meccanismo della malattia e sulla popolazione paziente corretta fosse corretto.

Owkin testa le previsioni selezionate di K Pro nel suo laboratorio wet usando approcci come organoidi derivati da pazienti e perturbazioni genetiche. In che modo questo feedback di laboratorio migliora il sistema, e cosa accade quando i risultati sperimentali contraddicono la previsione originale?

K Pro prevede nuova biologia, noi progettiamo l’esperimento e lo testiamo usando modelli di laboratorio derivati da pazienti — inclusi organoidi, co-colture (coltivazione di diversi tipi cellulari insieme per osservare le interazioni) e modelli in cui specifici geni sono stati attivati o disattivati. I risultati poi ritornano nel sistema per migliorarlo. Oggi, parti di questo ciclo sono ancora eseguite manualmente; l’automazione completa è il nostro prossimo passo.

Abbiamo già misurato l’effetto di questo feedback. In uno studio pubblicato su ArXiv (un repository per articoli scientifici) quest’anno, gli agenti IA che hanno ricevuto questo tipo di feedback iterativo di laboratorio sono risultati dal 166% al 185% migliori rispetto a una selezione casuale nell’identificare geni che modificano in modo significativo il comportamento di una cellula — il tipo di geni che vale la pena mirare con un farmaco.

Quali metriche dovrebbero utilizzare le aziende farmaceutiche per valutare uno scienziato IA? Il successo dovrebbe essere misurato in termini di accuratezza predittiva, riproducibilità, numero di target validati, decisioni migliorate nelle sperimentazioni cliniche o altro?

Riteniamo che il benchmark più importante sia l’affidabilità. Un’IA che occasionalmente produce una risposta molto accurata è interessante, ma i sistemi IA diventano veramente utili per l’industria solo quando possono rispondere alla stessa domanda nello stesso modo, in modo affidabile, indipendentemente da quante volte la si ponga.

Questo è ciò che sposta questi sistemi da una dimostrazione appariscente alla base di un vero flusso di lavoro. È così che abbiamo costruito K Pro — affinché il ragionamento IA al suo interno segua lo stesso processo riproducibile e trasparente ogni volta che risponde a una domanda.

La riproducibilità scientifica è essenziale nella ricerca farmaceutica. In che modo K Pro mostra ai ricercatori quali set di dati, flussi di lavoro analitici e passaggi di ragionamento hanno contribuito a una conclusione, così che i risultati possano essere revisionati in modo indipendente?

K Pro documenta e visualizza il processo di ragionamento che l’IA segue per rispondere a ogni interrogazione.

Ogni set di dati utilizzato è identificato per fonte e versione. È possibile vedere il gruppo di pazienti restringersi a ogni fase di filtraggio — ad esempio, come quattro mila pazienti siano diventati trecento. Ogni strumento a cui fa ricorso è mostrato. Ogni “skill” che utilizza è mostrato. Ogni passaggio di ragionamento è mostrato.

Una “skill” è un flusso di lavoro scientifico codificato una volta — la sequenza di analisi, le soglie, il ragionamento — che K Pro applica identicamente ogni volta che è rilevante. Le skill sono particolarmente importanti per la riproducibilità, poiché sono uno dei modi con cui K Pro riduce la variabilità naturale dei sistemi IA — lo stesso compito eseguito due volte dovrebbe dare la stessa risposta. Stiamo continuando a sviluppare questo aspetto, perché la capacità di verificare il lavoro di un’IA è un vantaggio chiave nel nostro settore.

Owkin sta sviluppando agenti K Pro su misura per AstraZeneca e Sanofi. Cosa ti hanno insegnato queste collaborazioni sull’integrazione di scienziati IA nei flussi di lavoro farmaceutici consolidati senza indebolire la supervisione umana, la governance o il rigore scientifico?

Devi incontrare le aziende farmaceutiche dove si trovano. Ogni azienda ha una configurazione diversa, una storia diversa e un diverso appetito per l’adozione dell’IA — e all’interno di ciascuna azienda, i vari team hanno esigenze differenti.

La nostra esperienza di quasi un decennio di lavoro con le aziende farmaceutiche è che daranno sempre priorità alla supervisione e al rigore, e non si entra nemmeno in contatto senza soddisfare i loro standard di governance.

Perciò abbiamo costruito K Pro in modo che sia interpretabile — cioè che si possa vedere come ragiona, quali strumenti seleziona e a quali dati accede — sufficientemente flessibile da funzionare all’interno dei sistemi esistenti di un’azienda senza richiedere modifiche all’infrastruttura, e capace di accedere ai dati proprietari esattamente dove sono già archiviati, senza mai spostarli o duplicarli.

Questo contribuisce notevolmente a costruire la fiducia necessaria per l’adozione da parte delle aziende farmaceutiche.

I dati multimodali dei pazienti possono contenere bias istituzionali, annotazioni incoerenti e popolazioni sotto‑rappresentate. Come fa Owkin a impedire che queste limitazioni diventino conclusioni biologiche fuorvianti o a restringere i pazienti che potrebbero beneficiare di una scoperta?

Tutti i dati contengono qualche forma di bias, sia dal laboratorio di provenienza sia dai pazienti rappresentati. Il nostro approccio è comprendere i nostri set di dati il più possibile, così da poter identificare se esiste un bias e come tenerne conto.

Riusciamo a farlo perché manteniamo solide relazioni con i ricercatori che hanno originariamente generato ogni set di dati, i quali ci aiutano a esaminarlo in profondità.

Siamo fiduciosi che, se esiste un set di dati rilevante, possiamo trovarlo. Ma se c’è una lacuna — ad esempio, una popolazione di pazienti non è ben rappresentata nei dati esistenti — siamo in grado di generare noi stessi nuovi dati secondo standard rigorosi, collaborando con partner accademici, come abbiamo fatto con il nostro set di dati MOSAIC.

Hai descritto l’obiettivo a lungo termine di Owkin come Biological Artificial Superintelligence. Quali capacità la distinguerebbero dagli attuali strumenti di ricerca IA, e quali evidenze ti convincerebbero che un sistema IA comprenda veramente la biologia piuttosto che semplicemente identificare pattern sempre più sofisticati?

Biological Artificial Superintelligence (BASI) — il nostro termine per un sistema IA capace di proporre in modo indipendente biologia nuova e corretta — arriverà quando un sistema IA inizierà a suggerire in modo affidabile nuova biologia della malattia che la ricerca umana non ha ancora scoperto, e che in seguito si dimostrerà corretta.

Stiamo costruendo verso questo con un sistema che può:

• Lavorare in modo autonomo, perfezionando le proprie ipotesi senza necessità di intervento umano a ogni fase, inclusa la progettazione e l’esecuzione di esperimenti in laboratori automatizzati
• Ragionare su causa ed effetto nei sistemi biologici, non solo individuare correlazioni

Per quanto riguarda se l’IA comprenda veramente la biologia, è una domanda filosofica interessante. A che punto le rappresentazioni interne di un modello diventano sufficientemente complesse da contare come vera comprensione, piuttosto che semplicemente un abbinamento di pattern molto sofisticato? Per ora, mi accontento del fatto che possa suggerire in modo affidabile nuova biologia che si rivela vera.

Grazie per la splendida intervista, i lettori che desiderano saperne di più dovrebbero visitare Owkin.