I ricercatori mirano a aumentare la velocità della scoperta di farmaci calcolando l’efficienza di legame con l’AI

I ricercatori del MIT hanno recentemente sviluppato una nuova tecnica guidata dall’AI per accelerare la scoperta di farmaci aumentando la velocità dei calcoli utilizzati per valutare l’affinità di legame molecolare di un farmaco.

Un farmaco deve essere in grado di aderire alle proteine per svolgere il compito per cui è stato progettato. Valutare la capacità di un farmaco di aderire alle proteine è una parte importante del processo di scoperta e screening dei farmaci, e le tecniche di apprendimento automatico potrebbero ridurre il tempo necessario per valutare questo importante attributo del farmaco.

Il team di ricerca del MIT responsabile dello sviluppo della nuova tecnica di valutazione dei farmaci la chiama DeepBAR. DeepBAR combina algoritmi di apprendimento automatico con calcoli chimici tradizionali. DeepBAR calcola il potenziale di legame di un candidato farmaco e delle proteine bersaglio. La nuova tecnica di analisi fornisce stime della capacità di legame del farmaco sostanzialmente più veloci dei metodi tradizionali utilizzati per valutare l’affinità di legame, e si spera che la tecnica possa migliorare la velocità della scoperta dei farmaci.

Il potenziale di legame di un farmaco è quantificato attraverso una metrica chiamata energia libera di legame, dove un numero più basso indica un maggiore potenziale di legame. Un basso punteggio di energia libera di legame significa che un farmaco ha una grande capacità di competere con altre molecole, occupando i ruoli di quelle molecole e disturbando la funzione normale di una proteina. C’è una alta correlazione tra l’energia libera di legame di un candidato farmaco e l’efficacia di quel farmaco. Tuttavia, misurare l’energia libera di legame può essere molto difficile.

Esistono due tecniche tipiche utilizzate per misurare le energie libere di legame. Un metodo consiste nel calcolare la quantità esatta di energia libera di legame, mentre l’altro consiste nel stimare la quantità di energia libera di legame. Le stime sono meno costose in termini computazionali rispetto alle misurazioni esatte, ma ovviamente presentano un compromesso in termini di accuratezza.

Il metodo DeepBAR utilizza una frazione del potere computazionale dei metodi di misurazione esatti, ma fornisce stime molto accurate delle energie di legame. DeepBAR impiega il “rapporto di accettazione di Bennett”, che è l’algoritmo tipicamente utilizzato per calcolare l’energia libera di legame. Il rapporto di accettazione di Bennett richiede l’uso di due stati di riferimento/punto finale e una varietà di stati intermedi (che sono stati di legame parziale). L’approccio DeepBAR tenta di ridurre il numero di calcoli necessari per stimare le energie di legame utilizzando il rapporto di accettazione di Bennett insieme a framework di apprendimento automatico e modelli generativi profondi. I modelli di apprendimento automatico generano uno stato di riferimento per ogni punto finale e questi punti finali sono abbastanza precisi rispetto ai punti finali reali, in modo che un rapporto di accettazione di Bennett possa essere utilizzato.

Il modello generativo profondo progettato dal team di ricerca del MIT si basa su tecniche di visione computerizzata. In sostanza, DeepBAR tratta ogni struttura molecolare che analizza come un’immagine, analizzando le caratteristiche dell'”immagine” per imparare da esse. Il team di ricerca ha dovuto apportare piccoli cambiamenti all’algoritmo per adattarlo all’analisi delle strutture tridimensionali, poiché gli algoritmi di visione computerizzata operano tipicamente su immagini bidimensionali.

Nelle prove iniziali, DeepBAR è stato in grado di calcolare l’energia libera di legame circa 50 volte più velocemente dei metodi tradizionali. C’è ancora lavoro da fare sul modello. Deve essere validato contro dati sperimentali più complessi rispetto ai dati relativamente semplici sui quali è stato inizialmente testato, che includevano dati abbastanza semplici. Il team di ricerca del MIT mira a migliorare la capacità di DeepBAR di calcolare le energie di legame per grandi proteine raffinando il modello utilizzando recenti progressi nella scienza informatica.

DeepBAR è lontano dall’essere il primo tentativo di applicare l’AI alla pipeline di scoperta dei farmaci con l’obiettivo di aumentare la velocità della scoperta dei farmaci. Molti altri progetti di ricerca hanno anche utilizzato l’AI per automatizzare aspetti della pipeline di scoperta dei farmaci e migliorare la loro efficienza. Tuttavia, potrebbe esserci un collo di bottiglia naturale che limita l’efficacia di queste strategie.

Come ha recentemente sostenuto Derek Lowe in un blog su ScienceMag.org, se l’obiettivo è quello di aumentare la velocità della scoperta dei farmaci, è importante “attaccare i problemi giusti”. La valutazione dell’efficacia clinica e della sicurezza dei farmaci richiede una quantità sostanziale di tempo e trovare modi per utilizzare l’AI per ridurre i tassi di insuccesso clinico è difficile. In definitiva, potrebbe esserci un limite inferiore al tempo che i metodi AI possono risparmiare in termini di scoperta dei farmaci, almeno fino a quando l’AI non potrà essere integrata in modo significativo nel processo di valutazione clinica. Tuttavia, i miglioramenti sono miglioramenti e più ricerche come DeepBAR vengono condotte, più tempo gli scienziati avranno per considerare modi per utilizzare l’AI in altre aree della pipeline di scoperta dei farmaci.