Dr. Serafim Batzoglou, Diretor de Dados da Seer – Série de Entrevistas

Serafim Batzoglou é o Diretor de Dados da Seer. Antes de se juntar à Seer, Serafim atuou como Diretor de Dados da Insitro, liderando o aprendizado de máquina e a ciência de dados em sua abordagem para a descoberta de medicamentos. Antes da Insitro, ele atuou como VP de Biologia Aplicada e Computacional na Illumina, liderando a pesquisa e o desenvolvimento de tecnologia de IA e ensaios moleculares para tornar os dados genômicos mais interpretáveis na saúde humana.

O que o atraiu inicialmente para o campo da genômica?

Me tornei interessado no campo da biologia computacional no início do meu doutorado em ciência da computação no MIT, quando cursei uma disciplina sobre o assunto ministrada por Bonnie Berger, que se tornou minha orientadora de doutorado, e David Gifford. O projeto do genoma humano estava ganhando impulso durante o meu doutorado. Eric Lander, que dirigia o Centro de Genoma do MIT, se tornou meu co-orientador de doutorado e me envolveu no projeto. Motivado pelo projeto do genoma humano, trabalhei na montagem de genomas inteiros e genômica comparativa de DNA humano e de camundongo.

Em seguida, mudei-me para a Universidade de Stanford como professor no Departamento de Ciência da Computação, onde passei 15 anos e tive o privilégio de orientar cerca de 30 alunos de doutorado incrivelmente talentosos e muitos pesquisadores pós-doutorado e undergraduates. O foco da minha equipe tem sido a aplicação de algoritmos, aprendizado de máquina e ferramentas de software para a análise de dados genômicos e biomoleculares em larga escala. Deixei Stanford em 2016 para liderar uma equipe de pesquisa e desenvolvimento de tecnologia na Illumina. Desde então, tenho gostado de liderar equipes de P&D na indústria. Acho que o trabalho em equipe, o aspecto empresarial e um impacto mais direto na sociedade são características da indústria em comparação com a academia. Trabalhei em empresas inovadoras ao longo da minha carreira: DNAnexus, que co-fundei em 2009, Illumina, Insitro e agora Seer. A computação e o aprendizado de máquina são essenciais em toda a cadeia de tecnologia na biotecnologia, desde o desenvolvimento de tecnologia até a aquisição de dados, interpretação de dados biológicos e tradução para a saúde humana.

Nos últimos 20 anos, a sequenciação do genoma humano se tornou muito mais barata e rápida. Isso levou a um crescimento dramático no mercado de sequenciação de genomas e a uma adoção mais ampla na indústria de ciências da vida. Agora estamos à beira de ter dados genômicos populacionais, multiômicos e fenotípicos de tamanho suficiente para revolucionar significativamente a saúde, incluindo prevenção, diagnóstico, tratamento e descoberta de medicamentos. Podemos cada vez mais descobrir os fundamentos moleculares da doença em indivíduos por meio da análise computacional de dados genômicos, e os pacientes têm a chance de receber tratamentos personalizados e direcionados, especialmente nas áreas de câncer e doenças genéticas raras. Além do uso óbvio na medicina, o aprendizado de máquina combinado com informações genômicas nos permite obter insights em outras áreas da nossa vida, como genealogia e nutrição. Os próximos anos verão a adoção de cuidados de saúde personalizados e baseados em dados, primeiro para grupos selecionados de pessoas, como pacientes com doenças raras, e cada vez mais para o público em geral.

Antes do seu papel atual, você foi Diretor de Dados da Insitro, liderando o aprendizado de máquina e a ciência de dados em sua abordagem para a descoberta de medicamentos. Quais foram algumas das suas principais conclusões sobre como o aprendizado de máquina pode ser usado para acelerar a descoberta de medicamentos?

O paradigma tradicional de descoberta e desenvolvimento de medicamentos “ensaio e erro” é plagado de ineficiências e prazos extremamente longos. Para um medicamento chegar ao mercado, pode levar mais de $1 bilhão e mais de uma década. Incorporando o aprendizado de máquina nesses esforços, podemos reduzir drasticamente os custos e prazos em várias etapas do caminho. Uma etapa é a identificação de alvos, onde um gene ou um conjunto de genes que modulam um fenótipo de doença ou revertam um estado celular de doença para um estado mais saudável podem ser identificados por meio de perturbações genéticas e químicas em larga escala, e leituras fenotípicas, como imagem e genômica funcional. Outra etapa é a identificação e otimização de compostos, onde uma molécula pequena ou outra modalidade pode ser projetada por previsão in silico impulsionada por aprendizado de máquina, bem como por triagem in vitro, e, além disso, as propriedades desejadas de um medicamento, como solubilidade, permeabilidade, especificidade e não toxicidade, podem ser otimizadas. O aspecto mais difícil, bem como o mais importante, é talvez a tradução para humanos. Aqui, a escolha do modelo certo – linhas de células-tronco pluripotentes induzidas versus linhas de células primárias de pacientes e amostras de tecido versus modelos animais – para a doença certa apresenta um conjunto de compromissos incrivelmente importante que reflete a capacidade dos dados resultantes mais o aprendizado de máquina de se traduzir para pacientes.

Seer Bio está pioneira em novas maneiras de decodificar os segredos do proteoma para melhorar a saúde humana. Para os leitores que não estão familiarizados com esse termo, o que é o proteoma?

O proteoma é o conjunto de proteínas produzidas ou modificadas por um organismo ao longo do tempo e em resposta ao ambiente, nutrição e estado de saúde. A proteômica é o estudo do proteoma dentro de um tipo de célula ou amostra de tecido. O genoma de um humano ou outro organismo é estático: com a importante exceção de mutações somáticas, o genoma no nascimento é o genoma que se tem por toda a vida, copiado exatamente em cada célula do corpo. O proteoma é dinâmico e muda em escalas de tempo de anos, dias e até minutos. Como tal, os proteomas estão muito mais próximos do fenótipo e, em última análise, do estado de saúde do que os genomas, e, consequentemente, são mais informativos para monitorar a saúde e entender a doença.

Na Seer, desenvolvemos uma nova maneira de acessar o proteoma que fornece insights mais profundos sobre proteínas e proteoformas em amostras complexas, como o plasma, que é uma amostra altamente acessível que, infelizmente, até o momento, apresentou um grande desafio para a proteômica de espectrometria de massa convencional.

O que é a plataforma Proteograph ™ da Seer e como ela oferece uma nova visão do proteoma?

A plataforma Proteograph da Seer aproveita uma biblioteca de nanopartículas engenheiradas de propriedade, impulsionada por um fluxo de trabalho simples, rápido e automatizado, permitindo uma interrogação profunda e escalável do proteoma.

A plataforma Proteograph brilha ao interrogar o plasma e outras amostras complexas que exibem uma grande faixa dinâmica – muitas ordens de magnitude de diferença na abundância de várias proteínas na amostra – onde os métodos de espectrometria de massa convencionais não conseguem detectar a parte de baixa abundância do proteoma. As nanopartículas da Seer são engenheiradas com propriedades fisioquímicas ajustáveis que reúnem proteínas em toda a faixa dinâmica de maneira não tendenciosa. Em amostras de plasma típicas, nossa tecnologia permite a detecção de 5x a 8x mais proteínas do que ao processar o plasma puro sem usar a Proteograph. Como resultado, desde a preparação da amostra até a instrumentação e análise de dados, nosso conjunto de produtos Proteograph ajuda os cientistas a encontrar assinaturas de doenças do proteoma que, de outra forma, poderiam ser indetectáveis. Gostamos de dizer que, na Seer, estamos abrindo um novo portal para o proteoma.

Além disso, estamos permitindo que os cientistas realizem facilmente estudos proteogenômicos em larga escala. A proteogenômica é a combinação de dados genômicos com dados proteômicos para identificar e quantificar variantes de proteínas, vincular variantes genômicos com níveis de abundância de proteínas e, em última análise, vincular o genoma e o proteoma ao fenótipo e à doença, e começar a desembaraçar as vias genéticas causais e downstream associadas à doença.

Pode discutir alguma das tecnologias de aprendizado de máquina atualmente usadas na Seer Bio?

A Seer está aproveitando o aprendizado de máquina em todas as etapas, desde o desenvolvimento de tecnologia até a análise de dados downstream. Essas etapas incluem: (1) design de nossas nanopartículas proprietárias, onde o aprendizado de máquina nos ajuda a determinar quais propriedades fisioquímicas e combinações de nanopartículas funcionarão com linhas de produtos e ensaios específicos; (2) detecção e quantificação de peptídeos, proteínas, variantes e proteoformas a partir dos dados de leitura produzidos pelos instrumentos MS; (3) análises proteômicas e proteogenômicas downstream em coortes populacionais em larga escala.

No ano passado, publicamos um artigo na Advanced Materials combinando métodos proteômicos, nanoengenharia e aprendizado de máquina para melhorar nossa compreensão dos mecanismos de formação do corona de proteína. Esse artigo descobriu interações nano-bio e está informando a Seer na criação de nanopartículas e produtos melhorados no futuro.

Além do desenvolvimento de nanopartículas, estamos desenvolvendo novos algoritmos para identificar peptídeos variantes e modificações pós-traducionais (PTMs). Recentemente, desenvolvemos um método para detecção de loci de traços quantificados de proteínas (pQTLs) que é robusto a variantes de proteínas, que é um confundidor conhecido para a proteômica baseada em afinidade. Estamos estendendo esse trabalho para identificar diretamente esses peptídeos a partir dos espectros brutos usando métodos de sequenciação de novo baseados em aprendizado profundo para permitir a busca sem inflar o tamanho das bibliotecas espectrais.

Nossa equipe também está desenvolvendo métodos para permitir que cientistas sem expertise profunda em aprendizado de máquina otimizem e utilizem modelos de aprendizado de máquina de forma ideal em seu trabalho de descoberta. Isso é realizado por meio de um framework de ML da Seer baseado na ferramenta AutoML, que permite o ajuste de hiperparâmetros eficiente por meio da otimização bayesiana.

Finalmente, estamos desenvolvendo métodos para reduzir o efeito de lote e aumentar a precisão quantitativa da leitura do espectrômetro de massa, modelando os valores quantitativos medidos para maximizar métricas esperadas, como a correlação de valores de intensidade entre peptídeos dentro de um grupo de proteínas.

Alucinações são um problema comum com LLMs, quais são algumas das soluções para prevenir ou mitigar isso?

LLMs são métodos geradores que são dados um grande corpus e treinados para gerar texto semelhante. Eles capturam as propriedades estatísticas subjacentes do texto em que são treinados, desde propriedades locais simples, como a frequência com que certas combinações de palavras (ou tokens) são encontradas juntas, até propriedades de nível superior que emulam a compreensão de contexto e significado.

No entanto, LLMs não são treinados principalmente para serem corretos. O aprendizado de reforço com feedback humano (RLHF) e outras técnicas ajudam a treinar para propriedades desejáveis, incluindo a correção, mas não são totalmente bem-sucedidas. Dado um prompt, LLMs gerarão texto que mais se assemelha às propriedades estatísticas dos dados de treinamento. Muitas vezes, esse texto também é correto. Por exemplo, se perguntado “quando Alexandre, o Grande, nasceu”, a resposta correta é 356 a.C. (ou a.C.), e um LLM provavelmente dará essa resposta porque, dentro dos dados de treinamento, o nascimento de Alexandre, o Grande, aparece frequentemente como esse valor. No entanto, se perguntado “quando a Imperatriz Reginella nasceu”, um personagem fictício não presente no corpus de treinamento, o LLM provavelmente alucinará e criará uma história sobre seu nascimento. Da mesma forma, quando perguntado sobre uma pergunta que o LLM pode não ser capaz de responder corretamente (seja porque a resposta certa não existe ou por outras razões estatísticas), ele provavelmente alucinará e responderá como se soubesse. Isso cria alucinações que são um problema óbvio para aplicações sérias, como “como pode ser tratado um determinado tipo de câncer”.

Não há soluções perfeitas para alucinações ainda. Elas são endêmicas ao design do LLM. Uma solução parcial é o prompt adequado, como pedir ao LLM para “pensar cuidadosamente, passo a passo”, e assim por diante. Isso aumenta a probabilidade de o LLM não inventar histórias. Uma abordagem mais sofisticada que está sendo desenvolvida é o uso de grafos de conhecimento. Grafos de conhecimento fornecem dados estruturados: entidades em um grafo de conhecimento estão conectadas a outras entidades de maneira lógica predefinida. Construir um grafo de conhecimento para um determinado domínio é, claro, uma tarefa desafiadora, mas viável com uma combinação de métodos automatizados e estatísticos e curadoria. Com um grafo de conhecimento incorporado, LLMs podem verificar as afirmações que geram contra o conjunto estruturado de fatos conhecidos e podem ser limitados a não gerar afirmações que contradigam ou não sejam apoiadas pelo grafo de conhecimento.

Devido ao problema fundamental das alucinações e, argumentativamente, devido à falta de capacidades de raciocínio e julgamento suficientes, LLMs são poderosos para recuperar, conectar e resumir informações, mas não podem substituir especialistas humanos em aplicações sérias, como diagnóstico médico ou aconselhamento jurídico. Ainda assim, eles podem aumentar tremendamente a eficiência e a capacidade de especialistas humanos nesses domínios.

Pode compartilhar sua visão para um futuro em que a biologia é guiada por dados em vez de hipóteses?

A abordagem tradicional baseada em hipóteses, que envolve pesquisadores encontrando padrões, desenvolvendo hipóteses, realizando experimentos ou estudos para testá-las e, em seguida, refinando teorias com base nos dados, está sendo substituída por um novo paradigma baseado em modelagem orientada por dados.

Nesse paradigma emergente, os pesquisadores começam com a geração de dados em larga escala e sem hipóteses. Em seguida, treinam um modelo de aprendizado de máquina, como um LLM, com o objetivo de reconstruir com precisão os dados ocultos, desempenho de regressão ou classificação forte em uma série de tarefas downstream. Uma vez que o modelo de aprendizado de máquina possa prever com precisão os dados e atingir uma fidelidade comparável à semelhança entre réplicas experimentais, os pesquisadores podem interrogar o modelo para extrair insights sobre o sistema biológico e discernir os princípios biológicos subjacentes.

LLMs estão se provando especialmente bons em modelar dados biomoleculares e estão preparados para impulsionar uma mudança de descoberta biológica baseada em hipóteses para baseada em dados. Essa mudança se tornará cada vez mais pronunciada nos próximos 10 anos e permitirá a modelagem precisa de sistemas biomoleculares em uma granularidade que vai além da capacidade humana.

Qual é o potencial de impacto para o diagnóstico de doenças e a descoberta de medicamentos?

Acredito que LLM e IA gerativa levarão a mudanças significativas na indústria de ciências da vida. Uma área que se beneficiará muito de LLMs é o diagnóstico clínico, especialmente para doenças raras e de difícil diagnóstico e subtipos de câncer. Existem quantidades tremendas de informações de paciente abrangentes que podemos aproveitar – desde perfis genômicos, respostas de tratamento, registros médicos e história familiar – para impulsionar diagnósticos precisos e oportunos. Se pudermos encontrar uma maneira de compilar todos esses dados de forma que sejam facilmente acessíveis e não estejam isolados por organizações de saúde individuais, podemos melhorar dramaticamente a precisão do diagnóstico. Isso não implica que os modelos de aprendizado de máquina, incluindo LLMs, sejam capazes de operar autonomamente no diagnóstico. Devido às suas limitações técnicas, nos próximos anos, eles não serão autônomos, mas, em vez disso, serão ferramentas poderosas para ajudar os especialistas a fornecer avaliações e diagnósticos superbamente informados em uma fração do tempo necessário até o momento e para documentar e comunicar seus diagnósticos ao paciente, bem como a toda a rede de prestadores de saúde conectados por meio do sistema de aprendizado de máquina.

A indústria já está utilizando o aprendizado de máquina para a descoberta e desenvolvimento de medicamentos, destacando sua capacidade de reduzir custos e prazos em comparação com o paradigma tradicional. LLMs adicionam ainda mais à caixa de ferramentas disponível e fornecem excelentes estruturas para modelar dados biomoleculares em larga escala, incluindo genomas, proteomas, dados genômicos funcionais e epigenômicos, dados de células únicas e mais. Nos próximos anos, LLMs fundamentais sem dúvida conectarão todos esses modais de dados e coortes de indivíduos cuja informação genômica, proteômica e de saúde é coletada. Esses LLMs ajudarão na geração de alvos de medicamentos promissores, identificarão prováveis bolsos de atividade de proteínas associadas à função biológica e doença ou sugerirão vias e funções celulares mais complexas que podem ser moduladas de uma maneira específica com moléculas pequenas ou outras modalidades de medicamentos. Também podemos aproveitar LLMs para identificar respondentes e não respondentes a medicamentos com base na suscetibilidade genética ou para reutilizar medicamentos em outras indicações de doença. Muitas das empresas inovadoras de descoberta de medicamentos baseadas em IA já estão, sem dúvida, começando a pensar e desenvolver nessa direção, e devemos esperar ver a formação de empresas adicionais, bem como esforços públicos, visando o deploy de LLMs na saúde humana e na descoberta de medicamentos. Thank you for the detailed interview, readers who wish to learn more should visit Seer.