Thomas Clozel, M.D., współzałożyciel i dyrektor generalny Owkin – seria wywiadów

Thomas Clozel, M.D. jest współzałożycielem i dyrektorem generalnym Owkin, firmy biotechnologicznej AI rewolucjonizującej przemysł opieki zdrowotnej. Z doświadczeniem w badaniach klinicznych, Clozel odegrał kluczową rolę w prowadzeniu Owkin od jej powstania w 2016 roku. Pod jego przywództwem firma osiągnęła znaczące kamienie milowe, w tym pozyskanie znacznego finansowania oraz nawiązanie strategicznych partnerstw z dużymi firmami farmaceutycznymi. Był wcześniej adiunktem klinicznej onko‑hematologii w Szpitalu Henri Mondor w Paryżu oraz członkiem laboratorium onkologicznego dr Ari Melnicka w Weill Cornell Medical College.

Owkin jest firmą biotechnologiczną AI opracowującą autonomiczne systemy AI mające przyspieszyć badania biomedyczne i odkrywanie leków. Założona w 2016 roku przez onkologa Thomasa Clozela i badacza uczenia maszynowego Gillesa Wainriba, firma łączy zaawansowane modele AI z multimodalnymi danymi pacjentów, badaniami biologicznymi i wiedzą kliniczną, aby pomóc zespołom farmaceutycznym lepiej rozumieć choroby, identyfikować cele terapeutyczne, odkrywać biomarkery i podejmować lepiej poinformowane decyzje B&R. Jej flagowa platforma, K Pro, działa jako naukowiec AI, który może koordynować wyspecjalizowane modele i narzędzia badawcze w analizie złożonych pytań biologicznych, a Owkin dąży ostatecznie do tego, co nazywa Sztuczną Superinteligencją Biologiczną: samodoskonalącym się systemem AI zdolnym do autonomicznego prowadzenia coraz większych części procesu odkrywania leków.

Owkin nawiązał strategiczne relacje z wiodącymi firmami biofarmaceutycznymi, w tym Sanofi, Bristol Myers Squibb i MSD, oraz zbudował globalną sieć obejmującą naukowców akademickich, klinicystów, partnerów danych pacjentów i infrastrukturę laboratoryjną.

Twoja kariera obejmowała hematologię kliniczną, badania onkologiczne i biologię obliczeniową. Kiedy w 2016 roku współzakładałeś Owkin, jakie ograniczenia dostrzegałeś w tradycyjnych badaniach medycznych, które przekonały Cię, że AI może pomóc naukowcom lepiej rozumieć choroby?

Byłem onkologiem i leczyłem pacjentów w wieku 35 lat z rakiem, ale nic w ich historii nie wyjaśniało, dlaczego zachorowali lub dlaczego nastąpiła nawrót. Nie mieliśmy też solidnej nauki, która mogłaby to wyjaśnić — nawet przy całym dorobku ostatnich stu lat badań. To skłoniło mnie do myślenia: biologia nie jest problemem w skali ludzkiej. Wymaga rozumowania na różnych poziomach, od cząsteczek po całe organizmy, oraz jednoczesnego uwzględniania wielu rodzajów danych — od biopsji tkanek po historię leczenia pacjenta. Do tego potrzebowaliśmy AI. Uważałem, że jedynymi danymi, które mogą nas przybliżyć do takiego zrozumienia u ludzi, są dane pacjentów. Dlatego w 2016 roku współzałożyłem Owkin z Gillesem Wainribem i zaczęliśmy od federowanego uczenia — metody, która pozwala modelom AI uczyć się na danych szpitalnych, nie opuszczając ich szpitali — aby odblokować te dane i uzyskać odpowiedzi.

Generatywna AI może generować dużą liczbę wiarygodnych hipotez biologicznych. Jak badacze powinni odróżniać naprawdę nowatorskie odkrycie od przekonującej, ale ostatecznie fałszywej korelacji wygenerowanej przez AI?

Powinieneś traktować wszystkie swoje hipotezy jako błędne, dopóki nie udowodnisz ich prawdziwości. Tak jest zaprojektowane. Uważam, że najnowocześniejsze agenty AI — zaawansowane, autonomiczne systemy AI — mając dostęp do odpowiednich narzędzi i danych, będą lepsze w generowaniu trafnych hipotez niż my obecnie. W Owkin nasze modele oceniają hipotezy pod kątem ich prawdopodobieństwa utrzymania się, opierając się na wzorcach wyuczonych z danych.

Jednak wciąż musimy je testować, najpierw w laboratorium, a potem w badaniach klinicznych, zanim będziemy mogli w pełni im zaufać. W Owkin robimy to za pomocą tego, co nazywamy „laboratorium w pętli” — testując każde przewidywanie AI na rzeczywistych próbkach biologicznych, zanim zostanie uznane za wiarygodne — a następnie w badaniach klinicznych. Dlatego wciąż musimy eksperymentalnie weryfikować każdą hipotezę, tak jak zawsze. AI pomaga nam lepiej wykorzystywać zasoby, kierując nas ku ścieżkom testowym o największym prawdopodobieństwie sukcesu.

K Pro łączy patologię, genomikę, biologię przestrzenną i wyniki kliniczne. Jak połączenie tych różnych typów danych prowadzi do silniejszych dowodów biologicznych niż poleganie na pojedynczym zestawie danych lub modalności?

Staramy się zobaczyć pełny obraz przyczyn choroby danej osoby. Każdy z tych typów danych dostarcza migawkę części tego obrazu — ale żaden pojedynczy nie może dać pełnego, przyczynowego wyjaśnienia.

Jeśli możesz spojrzeć na chorobę z wielu perspektyw jednocześnie, zbliżasz się do pełnego obrazu. To właśnie chcemy osiągnąć na każdej skali biologii — na przykład łącząc aktywność genów ze strukturą fizyczną tkanki oraz łącząc podstawową biologię pacjenta (jego geny i cząsteczki) z tym, co jest faktycznie obserwowane w klinice (obrazy tkanek, dokumentacja medyczna, reakcja na leczenie).

To właśnie jest tak ważne w AI: potrafi łączyć te bardzo różne typy danych i znajdować ukryte wzorce, które przybliżają pełny obraz — coś, co jest niezwykle trudne do wykonania samodzielnie przez ludzki umysł.

Owkin opisuje odkrycia generowane przez AI jako hipotezy, a nie fakty. Jakie etapy musi przejść hipoteza K Pro, zanim Twój zespół uzna ją za biologicznie istotną na tyle, by wpłynąć na decyzję o rozwoju leku?

Cztery etapy.

Po pierwsze, replikacja obliczeniowa: czy sygnał utrzymuje się przy weryfikacji na niezależnych zestawach danych pacjentów oraz na typach danych, które nie zostały użyte do jego pierwotnego wygenerowania? Ten krok jest tani do wykonania i wczesnie eliminuje większość kandydatów.

Po drugie, weryfikacja mechanistyczna: czy istnieje spójne, przyczynowe wyjaśnienie — wiarygodny nowy element biologii? Czy dowody rzeczywiście mówią to, co model twierdzi? Badamy podstawowe dowody, a nie tylko wniosek. W tym miejscu wkład naszego zespołu ekspertów biomedycznych jest niezwykle ważny.

Po trzecie, testujemy ją w laboratorium. Weryfikujemy predykcję przy użyciu modeli pochodzących od pacjentów — w tym organoidów (miniaturowych, w laboratorium hodowanych wersji guza pacjenta) — poprzez testy leków i eksperymenty edycji genów. To etap, w którym korelacja staje się rzeczywistym twierdzeniem przyczynowym, albo nie.

Po czwarte, pacjenci. Obecnie testujemy OKN4395 — kandydat na lek, którego podstawowa biologia została przez K Pro zrozumiana — w naszym badaniu klinicznym INVOKE. Wykorzystujemy również to badanie do ulepszania naszej AI: zbiera ona szczegółowe dane pacjentów na bieżąco, więc nie testujemy tylko leku, ale także sprawdzamy, czy rozumowanie modelu dotyczące mechanizmu choroby i odpowiedniej populacji pacjentów było prawidłowe.

Owkin testuje wybrane predykcje K Pro w swoim laboratorium mokrym, wykorzystując podejścia takie jak organoidy pochodzące od pacjentów i perturbacje genetyczne. Jak ta informacja zwrotna z laboratorium usprawnia system i co się dzieje, gdy wyniki eksperymentalne są sprzeczne z pierwotną prognozą?

K Pro przewiduje nową biologię, my projektujemy eksperyment i testujemy go przy użyciu modeli laboratoryjnych pochodzących od pacjentów — w tym organoidów, kultur współistniejących (hodowanie różnych typów komórek razem, aby obserwować ich interakcje) oraz modeli, w których konkretne geny zostały włączone lub wyłączone. Wyniki następnie wracają do systemu, aby go udoskonalić. Obecnie części tej pętli są nadal wykonywane ręcznie; pełna automatyzacja jest naszym kolejnym krokiem.

Już zmierzyliśmy wpływ tej informacji zwrotnej. W badaniu, które opublikowaliśmy w tym roku na ArXiv (repozytorium artykułów naukowych), agenci AI, którzy otrzymywali tego rodzaju iteracyjną informację zwrotną z laboratorium, byli o 166–185 % lepsi niż losowy wybór w identyfikacji genów znacząco wpływających na zachowanie komórki — genów, które warto celować lekiem.

Jakie metryki powinny stosować firmy farmaceutyczne do oceny naukowca AI? Czy sukces powinien być mierzony dokładnością predykcji, reprodukowalnością, liczbą zwalidowanych celów, lepszymi decyzjami w badaniach klinicznych czy innym standardem?

Uważamy, że najważniejszym benchmarkiem jest niezawodność. AI, które od czasu do czasu dostarcza bardzo dokładną odpowiedź, jest interesujące, ale systemy AI stają się naprawdę użyteczne dla przemysłu dopiero wtedy, gdy potrafią odpowiadać na to samo pytanie w ten sam sposób, niezawodnie, bez względu na liczbę zapytań.

To właśnie przekształca te systemy z efektownej demonstracji w podstawę rzeczywistego przepływu pracy. Tak właśnie zbudowaliśmy K Pro — aby rozumowanie AI w nim podążało za tym samym reprodukowalnym, przejrzystym procesem przy każdej odpowiedzi na pytanie.

Reprodukowalność naukowa jest kluczowa w badaniach leków. Jak K Pro pokazuje badaczom, które zestawy danych, przepływy analityczne i kroki rozumowania przyczyniły się do wniosku, aby ich wyniki mogły być niezależnie zweryfikowane?

K Pro dokumentuje i wyświetla proces rozumowania AI, który jest wykorzystywany do odpowiedzi na każde zapytanie.

Każdy używany zestaw danych jest identyfikowany przez źródło i wersję. Można zobaczyć, jak grupa pacjentów jest zawężana na każdym etapie filtrowania — na przykład, jak cztery tysiące pacjentów zmniejszyło się do trzystu. Każde narzędzie, z którego korzysta, jest wyświetlane. Każda „umiejętność”, której używa, jest wyświetlana. Każdy krok rozumowania jest wyświetlany.

„Umiejętność” to naukowy przepływ pracy, który został zakodowany raz — sekwencja analiz, progi, rozumowanie — i który K Pro stosuje identycznie za każdym razem, gdy jest istotny. Umiejętności są szczególnie ważne dla reprodukowalności, ponieważ są jednym ze sposobów, w jaki K Pro redukuje naturalną zmienność systemów AI — to samo zadanie wykonane dwukrotnie powinno dawać tę samą odpowiedź. Kontynuujemy rozwój w tym kierunku, ponieważ możliwość weryfikacji pracy AI jest kluczową przewagą w naszej branży.

Owkin opracowuje dedykowane agenty K Pro dla AstraZeneca i Sanofi. Czego nauczyły Cię te współprace w zakresie integracji naukowców AI w istniejące przepływy pracy farmaceutycznej, nie osłabiając nadzoru ludzkiego, zarządzania ani rygoru naukowego?

Trzeba spotkać się z firmami farmaceutycznymi tam, gdzie są. Każda firma ma inny układ, inną historię i inny apetyt na adopcję AI — a w ramach każdej firmy różne zespoły mają różne potrzeby.

Nasze doświadczenie w pracy z firmami farmaceutycznymi przez prawie ostatnią dekadę pokazuje, że zawsze będą priorytetowo traktować nadzór i rygor, a nie dostaniesz się do środka, nie spełniając ich standardów zarządzania.

Dlatego zbudowaliśmy K Pro jako interpretowalny — co oznacza, że możesz zobaczyć, jak rozumuje, jakie narzędzia wybiera i jakie dane wykorzystuje — na tyle elastyczny, by działał w istniejących systemach firmy bez konieczności zmiany infrastruktury, oraz zdolny do dostępu do danych własnościowych dokładnie tam, gdzie są już przechowywane, bez ich przenoszenia czy duplikowania.

To znacznie przyczynia się do budowania zaufania niezbędnego do przyjęcia przez przemysł farmaceutyczny.

Dane multimodalne pacjentów mogą zawierać uprzedzenia instytucjonalne, niejednolite adnotacje i niedostatecznie reprezentowane populacje. Jak Owkin zapobiega, aby te ograniczenia nie prowadziły do mylących wniosków biologicznych lub nie ograniczały grup pacjentów, które mogą skorzystać z odkrycia?

Wszystkie dane zawierają pewną formę uprzedzenia, niezależnie od tego, czy pochodzi ono z laboratorium, czy od reprezentowanych pacjentów. Nasze podejście polega na jak najpełniejszym zrozumieniu naszych zestawów danych, aby móc zidentyfikować, czy istnieje uprzedzenie i jak je uwzględnić.

Możemy to zrobić, ponieważ mamy silne relacje z badaczami, którzy pierwotnie wygenerowali każdy zestaw danych, i pomagają nam go dokładnie zbadać.

Jesteśmy przekonani, że jeśli istnieje odpowiedni zestaw danych, możemy go znaleźć. Jeśli jednak istnieje luka — na przykład populacja pacjentów nie jest dobrze reprezentowana w istniejących danych — jesteśmy w stanie samodzielnie wygenerować nowe dane o rygorystycznych standardach, współpracując z partnerami akademickimi, tak jak zrobiliśmy to w przypadku naszego zestawu danych MOSAIC.

Opisałeś długoterminowy cel Owkin jako Biologiczną Sztuczną Superinteligencję. Jakie możliwości odróżniałyby to od dzisiejszych narzędzi badawczych AI i jakie dowody przekonałyby Cię, że system AI naprawdę rozumie biologię, a nie tylko identyfikuje coraz bardziej złożone wzorce?

Biologiczna Sztuczna Superinteligencja (BASI) — nasz termin na system AI zdolny do samodzielnego proponowania naprawdę nowej, prawidłowej biologii — pojawia się, gdy system AI zaczyna wiarygodnie sugerować nową biologię choroby, której badania ludzkie nie odkryły, a która później okazuje się prawdziwa.

Budujemy w tym kierunku system, który może:

• Pracować autonomicznie, udoskonalając własne hipotezy bez potrzeby interwencji człowieka na każdym etapie, w tym projektowania i prowadzenia eksperymentów w zautomatyzowanych laboratoriach
• Rozumować przyczynowo-skutkowo w systemach biologicznych, a nie tylko wykrywać korelacje

Jeśli chodzi o to, czy AI naprawdę „rozumie” biologię, to interesujące pytanie filozoficzne. W którym momencie wewnętrzne reprezentacje modelu stają się wystarczająco złożone, by liczyć się jako prawdziwe zrozumienie, a nie jedynie bardzo zaawansowane dopasowywanie wzorców? Na razie zadowolę się tym, że potrafi wiarygodnie sugerować nową biologię, która okazuje się prawdziwa.

Dziękujemy za wspaniały wywiad, czytelnicy, którzy chcą dowiedzieć się więcej, powinni odwiedzić Owkin.