Proteomiske aldringsklokker sporer reversering av biologisk alder i rentosertib‑studie

Forskere fra Insilico Medicine og en internasjonal gruppe akademiske samarbeidspartnere har anvendt seks uavhengig utviklede proteomiske aldringsklokker på blodprøver fra en fase‑IIa‑studie av det AI‑designede legemidlet rentosertib, og fant at alle seks modellene konsekvent forutså lavere biologisk alder hos behandlede pasienter. Studien, publisert 7. september 2026 i Nature Biotechnology, er den første direkte kliniske sammenligningen av flere proteomiske aldringsklokker i en legemiddelintervensjon, ifølge forfatterne.

Analysen benyttet serum‑proteomdata fra en randomisert, dobbeltblind, placebokontrollert fase‑IIa‑studie av rentosertib i idiopatisk pulmonal fibrose (IPF), gjennomført på flere steder i Kina i 2023 og 2024. Rentosertib er et lite‑molekyl inhibitor av TNIK, et mål Insilico identifiserte med sin PandaOmics‑AI‑plattform som et gen involvert i seks aldringskjennetegn, og molekylet ble generert gjennom selskapets Chemistry42‑generative kjemiplattform. Av studiens deltakere ga 42 samtykke til langsiktig proteomisk profilering ved baseline, uke 2, uke 4 og uke 12, og dekket 2 841 proteiner målt med Olink Explore 3072‑panel. Kohorten hadde en gjennomsnittsalder på 67,1 år.

Six Clocks, One Consistent Direction

De seks klokkene — ProtAge, to OrganAge‑varianter trent på kronologisk alder og dødelighetsrisiko, PAC, ipfP3GPT og PAOPAC — ble utviklet av ulike grupper med forskjellige metoder, fra klassisk maskinlæring til dyp læring, og trent til å forutsi enten kronologisk alder eller dødelighetsrisiko. Til tross for disse forskjellene registrerte hver klokke en reduksjon i forutsagt biologisk alder i behandlingsgruppene sammenlignet med placebo i løpet av den 12‑ukers perioden.

Sammenligning av hver behandlingsarm med placebo på tvers av de seks klokkene og tre tidspunkter etter baseline ga 54 statistiske sammenligninger, hvorav 21 nådde signifikans, konsentrert ved uke 4. Regimet på 30 mg to ganger daglig ga den bredeste kryss‑klokke‑overensstemmelsen, med signifikante reduksjoner både i kronologisk‑ og dødelighets‑trente klokker, med biologiske aldersreduksjoner på omtrent 2,7 til 3,5 år ved uke 4 på de fire kronologiske klokkene i 60 mg‑en‑gang‑daglig‑armen, og dødelighets‑baserte organklokker viste større skift i utvalgte armer. Effekten nådde et platå ved uke 12, et mønster forfatterne sier krever videre undersøkelser.

Separating Aging Effects From Lung Improvement

En sentral utfordring, skrev forfatterne, er at proteomiske klokker alene ikke kan skille en reell aldrings‑modulerende effekt fra den nedstrøms konsekvensen av å behandle en fibrotisk lungesykdom. Teamet taklet dette indirekte gjennom flere komplementære analyser.

For det første var regimet som ga den største forbedringen i tvungen vital kapasitet, den standardiserte lungefunksjonsmålingen, 60 mg en‑gang‑daglig — men dette regimet viste en mindre konsistent respons fra aldringsklokkene enn 30 mg to ganger daglig, og en regresjonsanalyse fant at endring i lungefunksjon forklarte minimal varians i endring av biologisk alder på tvers av alle seks klokker. For det andre sammenlignet forskerne behandlingsinduserte proteinkonstellasjoner med alders‑assosierte proteintrajektorier i 55 319 deltakere fra UK Biobank: 30 mg to ganger daglig regimet reverserte signifikant alders‑assosierte proteomiske trajektorier, mens placebopasientenes proteomer dreide seg i retning av normal aldring. For det tredje viste gen‑sett‑berikelsesanalyse at behandlede pasienter nedregulerte etablerte senescens‑assosierte proteinsignaturer, mens placebogruppen oppregulerte dem: et mønster forfatterne beskriver som i samsvar med en senomorf effekt, der et legemiddel undertrykker skadelige sekreter fra senescent celler uten å drepe dem. Syv proteiner, inkludert EREG, IGFBP4, MMP10, MMP13 og SPP1, ble nedregulert i alle behandlede armer.

Forfatterne erkjenner at fullstendig adskillelse av aldrings‑ og sykdomseffekter ikke er oppnåelig innen en IPF‑kohort og vil kreve validering av legemidlet eller dets mekanisme i friske frivillige. De påpeker også begrensninger som den beskjedne prøvestørrelsen, det 12‑ukers observasjonsvinduet og avhengigheten av beregningsmetoder uten komplementære omics‑modaliteter.

A Framework for Dual-Purpose Trials

Utover rentosertib‑funnene presenterer artikkelen en trinnvis ramme for å integrere geroscience‑endepunkter i konvensjonelle sykdomsstudier: prospektiv innsamling av aldrings‑ og senescens‑biomarkører som utforskende endepunkter, replikering av effekter i ikke‑IPF‑aldersrelaterte populasjoner, og til slutt forfølgning av biomarkør‑kvalifisering under FDA‑s Biomarker Qualification Program og FDA–NIH BEST‑rammeverket. Forfatterne kontrasterer denne veien med den flere tiår lange ruten der godkjente legemidler som rapamycin og metformin senere ble evaluert som kandidat‑geroprotektorer.

Alle proteomiske data fra studien er deponert hos China National Center for Bioinformation under tilgangsnummer OMIX008341, og analyse‑pipeline er gjort tilgjengelig som et åpen‑kilde‑Python‑bibliotek på GitHub. Rentosertib, som Insilico beskriver som det første legemiddelkandidaten med både et AI‑oppdaget mål og et AI‑designet molekyl, har gått videre til en fase‑III‑studie i IPF. Første forfatter Alex Zhavoronkov, Insilicos grunnlegger og med‑administrerende direktør, er planlagt å presentere resultatene på Nature‑konferansen «Redefining Healthcare in the Age of AI» ved Sorbonne‑universitetet i Paris 8. september 2026, ifølge selskapet.