단백질체 노화 시계, 렌토세르티브 임상시험에서 생물학적 연령 역전 추적

Insilico Medicine과 국제 학계 협력자 그룹은 AI 설계 약물 렌토세르티브의 Phase IIa 시험 혈액 샘플에 독립적으로 개발된 6개의 단백질체 노화 시계를 적용했으며, 모든 모델이 치료받은 환자에서 일관되게 낮은 생물학적 연령을 예측함을 발견했습니다. 연구는 2026년 9월 7일 Nature Biotechnology에 게재되었으며, 약물 중재에서 다중 단백질체 노화 시계를 직접 비교한 최초의 임상 연구라고 저자들은 말합니다.

이 분석은 2023년·2024년 중국 전역에서 수행된 특발성 폐섬유증(IPF) 환자를 대상으로 한 무작위, 이중맹검, 위약 대조 Phase IIa 시험에서 수집된 혈청 단백질체 데이터를 활용했습니다. 렌토세르티브는 TNIK의 소분자 억제제로, Insilico가 PandaOmics AI 플랫폼을 통해 노화의 6대 표지와 연관된 유전자로 확인했으며, 해당 분자는 회사의 Chemistry42 생성 화학 플랫폼을 통해 설계되었습니다. 시험 참가자 중 42명이 기초, 2주, 4주, 12주 시점에 장기 단백질체 프로파일링에 동의했으며, Olink Explore 3072 패널로 측정된 2,841개의 단백질을 포함했습니다. 대상군의 평균 연령은 67.1세였습니다.

여섯 개 시계, 하나의 일관된 방향

여섯 개 시계—ProtAge, 연대 연령 및 사망 위험에 대해 훈련된 두 가지 OrganAge 변형, PAC, ipfP3GPT, 그리고 PAOPAC—는 서로 다른 그룹이 고전적인 머신러닝부터 딥러닝까지 다양한 방법으로 개발했으며, 연대 연령 또는 사망 위험을 예측하도록 훈련되었습니다. 이러한 차이에도 불구하고 모든 시계는 치료군이 위약군에 비해 12주 동안 예측된 생물학적 연령이 감소함을 기록했습니다.

여섯 개 시계와 세 개의 사후 시점(주 2, 주 4, 주 12)을 기준으로 각 치료군을 위약군과 비교하면 총 54개의 통계적 비교가 이루어졌으며, 그 중 21건이 유의미한 차이를 보였으며 대부분이 주 4에 집중되었습니다. 30 mg를 하루 두 번 투여한 요법이 가장 넓은 시계 간 일치를 보였으며, 연대 연령과 사망 위험 기반 시계 모두에서 유의미한 감소를 나타냈습니다. 60 mg를 하루 한 번 투여한 군에서는 네 개의 연대 연령 시계에서 주 4에 약 2.7~3.5년 정도의 생물학적 연령 감소가 관찰되었고, 사망 위험 기반 장기 시계는 선택된 군에서 더 큰 변화를 보였습니다. 이러한 효과는 주 12에 평탄화되었으며, 저자들은 추가 연구가 필요하다고 언급했습니다.

노화 효과와 폐 개선 효과 구분

저자들이 지적한 핵심 과제는 단백질체 시계만으로는 섬유성 폐 질환 치료에 따른 실제 노화 조절 효과와 폐 기능 개선의 2차적 결과를 구별하기 어렵다는 점입니다. 연구팀은 여러 보완 분석을 통해 이를 간접적으로 해결했습니다.

첫째, 강제 폐활량(FVC)이라는 표준 폐 기능 지표에서 가장 큰 개선을 보인 요법은 60 mg 하루 한 번이었지만, 이 요법은 30 mg 하루 두 번에 비해 노화 시계 반응이 덜 일관되었습니다. 회귀 분석 결과, 폐 기능 변화는 모든 시계에서 생물학적 연령 변화의 분산을 거의 설명하지 못했습니다. 둘째, 연구진은 55,319명의 UK Biobank 참가자들의 연령 관련 단백질 궤적과 치료에 의해 유도된 단백질 변화를 비교했으며, 30 mg 하루 두 번 요법이 연령 관련 단백질 궤적을 유의미하게 역전시킨 반면, 위약군의 단백질체는 정상 노화 방향으로 흐르는 모습을 보였습니다. 셋째, 유전자 집합 풍부도 분석 결과, 치료군은 기존의 세노베이션 관련 단백질 서명을 하향 조절했으며, 위약군은 이를 상향 조절했습니다. 이는 세노베이션 세포의 해로운 분비를 죽이지 않고 억제하는 ‘세노모픽’ 효과와 일치하는 패턴으로 해석됩니다. EREG, IGFBP4, MMP10, MMP13, SPP1 등을 포함한 7개의 단백질이 모든 치료군에서 하향 조절되었습니다.

저자들은 IPF 코호트만으로는 노화와 질병 효과를 완전히 분리할 수 없으며, 건강한 지원자를 대상으로 약물 또는 메커니즘을 검증해야 한다고 인정했습니다. 또한 표본 규모가 작고, 12주 관찰 기간 및 보완적인 오믹스 데이터가 부족한 점을 제한점으로 언급했습니다.

이중 목적 시험을 위한 프레임워크

렌토세르티브 결과를 넘어, 논문은 기존 질병 시험에 노화 및 세노베이션 바이오마커를 탐색적 종결점으로 사전 수집하고, 비‑IPF 연령 관련 인구에서 효과를 재현하며, 궁극적으로 FDA의 바이오마커 자격 프로그램과 FDA‑NIH BEST 프레임워크 아래 바이오마커 자격을 추구하는 단계적 프레임워크를 제시합니다. 저자들은 이 경로를 라파마이신과 메트포르민과 같이 승인된 약물이 이후에 후보 젠프로텍터로 평가된 수십 년에 걸친 과정과 대비시켰습니다.

연구의 모든 단백질체 데이터는 China National Center for Bioinformation에 OMIX008341 accession 번호로 저장되었으며, 분석 파이프라인은 GitHub에 오픈소스 파이썬 라이브러리로 공개되었습니다. Insilico가 AI로 발견한 표적과 AI가 설계한 분자를 모두 갖춘 최초의 약물 후보로 설명하는 렌토세르티브는 IPF에서 Phase III 시험으로 진행 중입니다. 첫 번째 저자인 Alex Zhavoronkov(Insilico 설립자 겸 공동 CEO)는 2026년 9월 8일 파리 소르본 대학에서 열리는 Nature 학술대회 “AI 시대의 의료 재정의”에서 결과를 발표할 예정이라고 회사는 전했습니다.