Gli Orologi Proteomici dell’Invecchiamento Tracciano l’Inversione dell’Età Biologica nella Prova di Rentosertib

I ricercatori di Insilico Medicine e di un gruppo internazionale di collaboratori accademici hanno applicato sei orologi proteomici dell’invecchiamento, sviluppati in modo indipendente, a campioni di sangue provenienti da una sperimentazione di fase IIa del farmaco progettato dall’IA rentosertib, riscontrando che tutti e sei i modelli hanno costantemente previsto un’età biologica più bassa nei pazienti trattati. Lo studio, pubblicato il 7 settembre 2026 su Nature Biotechnology, è il primo confronto clinico diretto di più orologi proteomici dell’invecchiamento in un intervento farmacologico, secondo i suoi autori.

L’analisi si è basata sui dati del proteoma sierico provenienti da una sperimentazione randomizzata, in doppio cieco, controllata con placebo di fase IIa di rentosertib nella fibrosi polmonare idiopatica (IPF), condotta in diversi centri in Cina nel 2023 e 2024. Rentosertib è un inibitore a piccola molecola di TNIK, un bersaglio identificato da Insilico con la piattaforma AI PandaOmics come gene coinvolto nei sei tratti distintivi dell’invecchiamento, e la molecola stessa è stata generata tramite la piattaforma di chimica generativa Chemistry42 dell’azienda. Dei partecipanti alla sperimentazione, 42 hanno acconsentito a un profilo proteomico longitudinale al basale, alla settimana 2, alla settimana 4 e alla settimana 12, coprendo 2.841 proteine misurate con il pannello Olink Explore 3072. La coorte aveva un’età media di 67,1 anni.

Sei Orologi, Una Direzione Coerente

I sei orologi — ProtAge, due varianti di OrganAge addestrate sull’età cronologica e sul rischio di mortalità, PAC, ipfP3GPT e PAOPAC — sono stati sviluppati da gruppi diversi con metodi differenti, dal machine learning classico al deep learning, e addestrati a prevedere sia l’età cronologica sia il rischio di mortalità. Nonostante queste differenze, ogni orologio ha registrato una riduzione dell’età biologica prevista nei bracci di trattamento rispetto al placebo nel corso delle 12 settimane.

Il confronto di ciascun braccio di trattamento con il placebo su tutti e sei gli orologi e su tre momenti post-baseline ha prodotto 54 confronti statistici, dei quali 21 hanno raggiunto la significatività, concentrati alla settimana 4. Il regime di 30 mg due volte al giorno ha prodotto il più ampio accordo tra gli orologi, registrando riduzioni significative sia negli orologi addestrati sull’età cronologica sia su quelli basati sul rischio di mortalità, con diminuzioni dell’età biologica nell’intervallo di circa 2,7–3,5 anni alla settimana 4 nei quattro orologi cronologici del braccio da 60 mg una volta al giorno, e gli orologi di organi basati sulla mortalità hanno mostrato spostamenti maggiori in alcuni bracci. L’effetto è stato stabile entro la settimana 12, un modello che, secondo gli autori, richiede ulteriori indagini.

Separare gli Effetti dell’Invecchiamento dal Miglioramento Polmonare

Una sfida centrale, hanno scritto gli autori, è che gli orologi proteomici da soli non possono distinguere un vero effetto modulatore dell’invecchiamento dalle conseguenze successive al trattamento di una malattia polmonare fibrotica. Il team ha affrontato questo problema in modo indiretto attraverso diverse analisi complementari.

Prima, il regime che ha prodotto il maggior miglioramento nella capacità vitale forzata, la misura standard della funzione polmonare, è stato 60 mg una volta al giorno — tuttavia quel regime ha mostrato una risposta degli orologi dell’invecchiamento meno coerente rispetto a 30 mg due volte al giorno, e un’analisi di regressione ha evidenziato che la variazione della funzione polmonare spiegava una varianza minima nella variazione dell’età biologica su tutti e sei gli orologi. Secondo, i ricercatori hanno confrontato le modifiche proteiche indotte dal trattamento con le traiettorie proteiche associate all’età in 55.319 partecipanti al UK Biobank: il regime di 30 mg due volte al giorno ha invertito significativamente le traiettorie proteomiche associate all’età, mentre i proteomi dei pazienti in placebo sono derivati nella direzione dell’invecchiamento normale. Terzo, l’analisi di arricchimento di set genici ha mostrato che i pazienti trattati hanno downregolato firme proteiche associate alla senescenza consolidate, mentre il gruppo placebo le ha upregolate: un modello che gli autori descrivono come coerente con un effetto senomorfico, in cui un farmaco sopprime le secrezioni nocive delle cellule senescenti senza ucciderle. Sette proteine, tra cui EREG, IGFBP4, MMP10, MMP13 e SPP1, sono state downregolate in tutti i bracci trattati.

Gli autori hanno riconosciuto che una completa separazione degli effetti dell’invecchiamento e della malattia non è realizzabile all’interno di una coorte di IPF e richiederebbe la validazione del farmaco o del suo meccanismo in volontari sani. Hanno inoltre segnalato limitazioni quali la dimensione modesta del campione, la finestra di osservazione di 12 settimane e la dipendenza da approcci computazionali senza modalità omiche complementari.

Un Quadro per Studi a Doppio Scopo

Oltre ai risultati su rentosertib, l’articolo presenta un quadro passo‑passo per integrare endpoint di geroscienza nelle sperimentazioni cliniche tradizionali: raccogliere prospetticamente biomarcatori di invecchiamento e senescenza come endpoint esplorativi, replicare gli effetti in popolazioni non IPF correlate all’età e, infine, perseguire la qualificazione dei biomarcatori nell’ambito del Biomarker Qualification Program della FDA e del quadro FDA–NIH BEST. Gli autori confrontano questo percorso con il cammino decennale attraverso il quale farmaci approvati come rapamicina e metformina sono stati successivamente valutati come potenziali geroprotettori.

Tutti i dati proteomici dello studio sono stati depositati presso il China National Center for Bioinformation con l’accessione OMIX008341, e la pipeline di analisi è stata rilasciata come libreria Python open‑source su GitHub. Rentosertib, che Insilico descrive come il primo candidato farmaco con sia un bersaglio scoperto dall’IA sia una molecola progettata dall’IA, è passato a una sperimentazione di fase III in IPF. Il primo autore Alex Zhavoronkov, fondatore e co‑CEO di Insilico, presenterà i risultati alla conferenza Nature “Redefining Healthcare in the Age of AI” presso l’Università della Sorbona a Parigi l’8 settembre 2026, secondo l’azienda.