Jam Penuaan Proteomik Melacak Pembalikan Usia Biologis dalam Uji Coba Rentosertib

Peneliti dari Insilico Medicine dan kelompok kolaborator akademik internasional telah menerapkan enam jam penuaan proteomik yang dikembangkan secara independen pada sampel darah dari uji coba fase IIa obat yang dirancang AI, rentosertib, menemukan bahwa keenam model secara konsisten memprediksi usia biologis yang lebih rendah pada pasien yang menerima perawatan. Studi tersebut, yang dipublikasikan pada 7 September 2026 di Nature Biotechnology, merupakan perbandingan klinis head-to-head pertama dari beberapa jam penuaan proteomik dalam intervensi obat, menurut para penulis.

Analisis ini menggunakan data proteom serum dari uji coba fase IIa yang randomisasi, double-blind, dan placebo‑controlled terhadap rentosertib pada fibrosis paru idiopatik (IPF), yang dilaksanakan di beberapa lokasi di China pada tahun 2023 dan 2024. Rentosertib adalah inhibitor molekul kecil terhadap TNIK, sebuah target yang diidentifikasi Insilico dengan platform AI PandaOmics sebagai gen yang terlibat dalam enam ciri penuaan, dan molekul tersebut sendiri dihasilkan melalui platform kimia generatif Chemistry42 milik perusahaan. Dari peserta uji coba, 42 orang memberikan persetujuan untuk profil proteomik longitudinal pada awal, minggu ke‑2, minggu ke‑4, dan minggu ke‑12, mencakup 2.841 protein yang diukur dengan panel Olink Explore 3072. Kohort memiliki rata‑rata usia 67,1 tahun.

Enam Jam, Satu Arah Konsisten

Keenam jam — ProtAge, dua varian OrganAge yang dilatih pada usia kronologis dan risiko mortalitas, PAC, ipfP3GPT, dan PAOPAC — dikembangkan oleh kelompok yang berbeda dengan metode yang beragam, mulai dari pembelajaran mesin klasik hingga pembelajaran mendalam, dan dilatih untuk memprediksi usia kronologis atau risiko mortalitas. Meskipun terdapat perbedaan tersebut, setiap jam mencatat penurunan usia biologis yang diprediksi pada kelompok perawatan dibandingkan placebo selama periode 12 minggu.

Membandingkan setiap kelompok perawatan dengan placebo pada keenam jam dan tiga titik waktu pasca‑baseline menghasilkan 54 perbandingan statistik, di mana 21 mencapai signifikansi, terpusat pada minggu ke‑4. Regimen 30 mg dua kali sehari menghasilkan kesepakatan lintas‑jam paling luas, mencatat penurunan signifikan pada jam yang dilatih pada usia kronologis maupun mortalitas, dengan penurunan usia biologis berkisar sekitar 2,7 hingga 3,5 tahun pada minggu ke‑4 pada empat jam kronologis dalam kelompok 60 mg sekali sehari, dan jam organ berbasis mortalitas menunjukkan pergeseran lebih besar pada beberapa kelompok. Efek tersebut mencapai plateau pada minggu ke‑12, pola yang menurut penulis memerlukan penyelidikan lebih lanjut.

Memisahkan Efek Penuaan dari Perbaikan Paru

Sebagai tantangan utama, penulis menulis, jam proteomik sendiri tidak dapat membedakan efek modulasi penuaan yang nyata dari konsekuensi turunannya dalam mengobati penyakit paru berfibrosis. Tim menangani hal ini secara tidak langsung melalui beberapa analisis pelengkap.

Pertama, regimen yang menghasilkan perbaikan terbesar pada kapasitas vital paksa, ukuran fungsi paru standar, adalah 60 mg sekali sehari — namun regimen tersebut menunjukkan respons jam penuaan yang kurang konsisten dibandingkan 30 mg dua kali sehari, dan analisis regresi menemukan perubahan fungsi paru menjelaskan varians minimal dalam perubahan usia biologis pada semua enam jam. Kedua, peneliti membandingkan perubahan protein yang diinduksi perawatan dengan trajektori protein yang terkait usia pada 55.319 peserta UK Biobank: regimen 30 mg dua kali sehari secara signifikan membalikkan trajektori proteomik yang terkait usia, sementara proteom pasien placebo melayang ke arah penuaan normal. Ketiga, analisis enrichmen set gen menunjukkan pasien yang dirawat menurunkan ekspresi tanda protein yang terkait senesensi yang sudah mapan, sementara kelompok placebo meningkatkannya: pola yang penulis gambarkan konsisten dengan efek senomorfik, di mana obat menekan sekresi berbahaya sel senesens tanpa membunuhnya. Tujuh protein, termasuk EREG, IGFBP4, MMP10, MMP13, dan SPP1, diturunkan pada setiap kelompok perawatan.

Penulis mengakui bahwa pemisahan penuh antara efek penuaan dan penyakit tidak dapat dicapai dalam kohort IPF dan memerlukan validasi obat atau mekanismenya pada relawan sehat. Mereka juga mencatat keterbatasan termasuk ukuran sampel yang kecil, jendela observasi 12 minggu, serta ketergantungan pada pendekatan komputasional tanpa modalitas omik pelengkap.

Kerangka untuk Uji Coba Dual‑Tujuan

Di luar temuan rentosertib, makalah ini menyajikan kerangka bertahap untuk menyisipkan titik akhir geroscience ke dalam uji coba penyakit konvensional: mengumpulkan biomarker penuaan dan senesensi secara prospektif sebagai titik akhir eksploratori, mereplikasi efek pada populasi terkait usia non‑IPF, dan pada akhirnya mengejar kualifikasi biomarker di bawah Program Kualifikasi Biomarker FDA serta kerangka kerja FDA–NIH BEST. Penulis membandingkan jalur ini dengan proses bertahun‑tahun di mana obat yang disetujui seperti rapamycin dan metformin kemudian dievaluasi sebagai kandidat geroprotektor.

Semua data proteomik dari studi ini telah disimpan di China National Center for Bioinformation dengan akses OMIX008341, dan alur analisis telah dirilis sebagai pustaka Python sumber terbuka di GitHub. Rentosertib, yang Insilico gambarkan sebagai kandidat obat pertama dengan target yang ditemukan AI serta molekul yang dirancang AI, telah maju ke uji coba fase III pada IPF. Penulis pertama Alex Zhavoronkov, pendiri dan co‑CEO Insilico, dijadwalkan menyajikan hasilnya pada konferensi Nature “Redefining Healthcare in the Age of AI” di Universitas Sorbonne, Paris pada 8 September 2026, menurut perusahaan.