Thomas Clozel, M.D., spoluzakladatel a generální ředitel Owkin – série rozhovorů

Thomas Clozel, M.D. je spoluzakladatel a generální ředitel společnosti Owkin, biotechnologické firmy zaměřené na AI, která revolučně mění zdravotnický průmysl. S odborným zázemím v klinickém výzkumu byl Clozel klíčovým vůdcem Owkin od jejího založení v roce 2016. Pod jeho vedením společnost dosáhla významných milníků, včetně získání značného financování a vytvoření strategických partnerství s předními farmaceutickými společnostmi. Dříve působil jako docent klinické onko‑hematologie v nemocnici Henri Mondor v Paříži a byl členem onkologické laboratoře Dr. Ariho Melnicka na Weill Cornell Medical College.

Owkin je biotechnologická společnost zaměřená na AI, vyvíjející autonomní AI systémy určené k urychlení biomedicínského výzkumu a objevování léků. Společnost byla založena v roce 2016 onkologem Thomasem Clozelem a výzkumníkem strojového učení Gillesem Wainribem a spojuje pokročilé AI modely s multimodálními pacientskými daty, biologickým výzkumem a klinickou expertízou, aby pomohla farmaceutickým týmům lépe pochopit onemocnění, identifikovat terapeutické cíle, objevit biomarkery a činit informovanější rozhodnutí ve výzkumu a vývoji (R&D). Její hlavní platforma K Pro funguje jako AI vědec, který dokáže koordinovat specializované modely a výzkumné nástroje pro analýzu složitých biologických otázek, přičemž Owkin usiluje o to, co nazývá Biologickou umělou superinteligenci: samoučící se AI systém schopný autonomně provádět stále větší části procesu vývoje léků.

Owkin navázal strategické vztahy s předními biotechnologickými společnostmi, včetně Sanofi, Bristol Myers Squibb a MSD, a vybudoval globální síť zahrnující akademické výzkumníky, kliniky, partnery poskytující pacientská data a laboratorní infrastrukturu.

Vaše kariéra zahrnovala klinickou hematologii, onkologický výzkum a výpočetní biologii. Když jste v roce 2016 spoluzaložil Owkin, jaká omezení jste viděl v konvenčním lékařském výzkumu, která vás přesvědčila, že AI může vědcům pomoci pochopit onemocnění jinak?

Byl jsem onkolog a viděl jsem pacienty ve věku 35 let s rakovinou, ale nic v jejich anamnéze nevysvětlovalo, proč ji mají, nebo proč dochází k relapsu. Neměli jsme také dostatečnou vědu, která by to vysvětlila — i přes veškerý výzkum posledních sto let. To mě přimělo zamyslet se: biologie není problém na lidské úrovni. Vyžaduje uvažování napříč měřítky, od molekul po celé organismy, a zároveň napříč mnoha různými typy dat — od biopsií tkání po historii léčby pacienta. K tomu potřebujeme AI. Myslel jsem, že jediná data, která nás mohou přiblížit tomuto pochopení u lidí, jsou data o pacientech. V roce 2016 jsem tedy spoluzaložil Owkin s Gillesem Wainribem a začali jsme s federovaným učením — metodou, která umožňuje AI modelům učit se z dat nemocnic, aniž by tato data opustila nemocnici — a tak odemknout tato data a získat odpovědi.

Generativní AI může vytvořit velké množství věrohodných biologických hypotéz. Jak by měli výzkumníci rozlišovat skutečně novou objevení od přesvědčivé, ale nakonec falešné korelace generované AI?

Měli byste považovat všechny své hypotézy za chybné, dokud neprokážete opak. Je to záměrně. Věřím, že špičkové AI agenty — pokročilé, autonomní AI systémy — když mají přístup k vhodným nástrojům a datům, budou schopny generovat přesnější hypotézy než my v současnosti. V Owkin naše modely řadí hypotézy podle pravděpodobnosti, že obstojí, na základě vzorů naučených z dat.

Nicméně je stále nutné je testovat, nejprve v laboratoři a poté v klinických studiích, než jim můžeme plně věřit. V Owkin to provádíme prostřednictvím toho, co nazýváme „laboratoř v cyklu“ — testování každé AI predikce na skutečných biologických vzorcích před tím, než je považována za spolehlivou — a následně v klinických studiích. Takže i nadále musíme každou hypotézu experimentálně ověřovat, jak jsme vždy dělali. AI nám však pomáhá lépe využívat zdroje tím, že nás nasměruje k testovacím cestám s největší pravděpodobností úspěchu.

K Pro kombinuje patologie, genomiku, prostorovou biologii a klinické výsledky. Jaký přínos má spojení těchto různých typů dat oproti spolehání se na jediný dataset nebo modalitu?

Snažíme se získat kompletní obrázek toho, co způsobilo onemocnění člověka. Každý z těchto typů dat poskytuje okamžitý snímek části — ale žádný z nich sám o sobě nedokáže poskytnout celkové, příčinné vysvětlení.

Pokud můžete onemocnění zkoumat z více úhlů současně, přibližujete se kompletnímu obrazu. To je to, co chceme dosáhnout na každé úrovni biologie — například propojením genové aktivity se strukturou tkáně a propojením základní biologie pacienta (jeho geny a molekuly) s tím, co je skutečně pozorováno v klinice (obrázky tkání, lékařské záznamy, reakce na léčbu).

To je právě to, co je na AI tak důležité: dokáže kombinovat tyto velmi odlišné typy dat a najít podkladové vzory, které se přibližují celkovému obrazu — něco, co je pro lidskou mysl samostatně extrémně obtížné.

Owkin popisuje AI‑generované objevy jako hypotézy, nikoli jako fakta. Jaké fáze musí hypotéza K Pro projít, než ji váš tým považuje za biologicky významnou natolik, aby mohla ovlivnit rozhodnutí o vývoji léku?

Čtyři fáze.

První, výpočetní replikace: zda signál obstojí při kontrole proti nezávislým pacientským datasetům a napříč datovými typy, které nebyly použity při jeho vytvoření. Tento krok je levný na provedení a včas eliminuje většinu kandidátů.

Druhá, mechanistické zkoumání: existuje koherentní, příčinné vysvětlení — věrohodný nový biologický prvek? A skutečně důkazy potvrzují to, co model tvrdí? Zkoumáme podkladové důkazy, ne jen závěr. Zde je vstup našeho odborného biomedicínského týmu nesmírně důležitý.

Třetí, testujeme ji v laboratoři. Ověřujeme predikci pomocí modelů odvozených od pacientů — včetně organoidů (miniaturizovaných, v laboratoři vypěstovaných verzí nádorů pacienta) — prostřednictvím testování léků a experimentů s úpravou genů. V této fázi se korelace buď promění v reálné příčinné tvrzení, nebo ne.

Čtvrtá, pacienti. V současnosti testujeme OKN4395 — kandidáta na lék, jehož základní biologii nám pomohla pochopit K Pro — v naší klinické studii INVOKE. Tuto studii také využíváme k vylepšení naší AI: sbírá podrobné údaje o pacientech po celou dobu, takže ne testujeme jen lék, ale také to, zda bylo modelové uvažování o mechanismu onemocnění a o správné populaci pacientů správné.

Owkin testuje vybrané predikce K Pro ve své mokré laboratoři pomocí přístupů jako jsou organoidy odvozené od pacientů a genetické perturbace. Jak tato laboratorní zpětná vazba zlepšuje systém a co se stane, když experimentální výsledky jsou v rozporu s původní predikcí?

K Pro předpovídá novou biologii, my navrhneme experiment a testujeme jej pomocí laboratorních modelů odvozených od pacientů — včetně organoidů, ko-kultur (společného růstu různých typů buněk za účelem pozorování jejich interakcí) a modelů, kde jsou specifické geny zapnuty nebo vypnuty. Výsledky se pak vrací do systému k jeho vylepšení. V současnosti jsou části této smyčky stále prováděny ručně; plná automatizace je naším dalším krokem.

Již jsme změřili dopad této zpětné vazby. Ve studii, kterou jsme letos zveřejnili na ArXivu (úložiště vědeckých prací), AI agenti, kteří dostávali tento typ iterativní laboratorní zpětné vazby, byli o 166–185 % lepší než náhodný výběr při identifikaci genů, které významně mění chování buňky — typ genů, na které je vhodné cílit lékem.

Jaké metriky by měly farmaceutické společnosti používat k hodnocení AI vědce? Mělo by se úspěch měřit podle predikční přesnosti, reprodukovatelnosti, počtu ověřených cílů, zlepšených rozhodnutí v klinických studiích nebo jiného standardu?

Domníváme se, že nejdůležitějším měřítkem je spolehlivost. AI, která občas poskytne velmi přesnou odpověď, je zajímavá, ale AI systémy se stanou skutečně užitečnými pro průmysl až tehdy, když dokážou opakovaně odpovědět na stejnou otázku stejným způsobem, spolehlivě, bez ohledu na to, kolikrát se zeptáte.

To je to, co posouvá tyto systémy od okázalé ukázky k základní součásti skutečného pracovního postupu. Takto jsme vytvořili K Pro — aby AI uvažování uvnitř něj vždy následovalo stejný reprodukovatelný, transparentní proces při odpovídání na otázku.

Vědecká reprodukovatelnost je v lékařském výzkumu nezbytná. Jak K Pro ukazuje výzkumníkům, které datasety, analytické pracovní postupy a kroky uvažování přispěly k závěru, aby bylo možné jeho nálezy nezávisle přezkoumat?

K Pro dokumentuje a zobrazuje proces uvažování, kterým AI prochází při odpovědi na každý dotaz.

Každý dataset, který používá, je identifikován podle zdroje a verze. Můžete vidět, jak se pacientská skupina zužuje v každém kroku filtrování — například, jak ze čtyř tisíc pacientů zůstane třista. Každý nástroj, který využívá, je zobrazen. Každá „dovednost“, kterou používá, je zobrazena. Každý krok uvažování je zobrazen.

„Dovednost“ je vědecký pracovní postup, který byl jednou zakódován — sekvence analýz, prahové hodnoty, uvažování — a K Pro jej následně aplikuje identicky pokaždé, když je relevantní. Dovednosti jsou zvláště důležité pro reprodukovatelnost, protože jsou jedním ze způsobů, jak K Pro snižuje přirozenou variabilitu AI systémů — stejný úkol provedený dvakrát by měl dát stejnou odpověď. Na tomto nadále stavíme, protože schopnost ověřit práci AI je v našem odvětví klíčovou výhodou.

Owkin vyvíjí speciálně vytvořené K Pro agenty pro AstraZeneca a Sanofi. Co vás tyto spolupráce naučily o začlenění AI vědců do zavedených farmaceutických pracovních postupů, aniž by se oslabilo lidské dozorování, správa nebo vědecká přísnost?

Musíte se přizpůsobit tomu, kde se farmaceutické společnosti nacházejí. Každá společnost má jiné nastavení, jinou historii a jinou chuť k přijetí AI — a v rámci každé společnosti mají různé týmy různé potřeby.

Naše zkušenost z téměř posledního desetiletí spolupráce s farmaceutickými společnostmi ukazuje, že vždy upřednostňují dohled a přísnost, a bez splnění jejich správcovských standardů se vám ani neotevře dveře.

Proto jsme vytvořili K Pro jako interpretovatelný — to znamená, že můžete vidět, jak uvažuje, jaké nástroje vybírá a jaká data používá — dostatečně flexibilní, aby fungoval v rámci existujících systémů společnosti, aniž by vyžadoval změnu infrastruktury, a dokáže přistupovat k proprietárním datům přesně tam, kde jsou již uložena, aniž by je kdykoli přesouval nebo duplikoval.

To výrazně přispívá k vybudování důvěry potřebné pro přijetí farmaceutickým sektorem.

Multimodální pacientská data mohou obsahovat institucionální zaujatosti, nekonzistentní anotace a nedostatečně zastoupené populace. Jak Owkin zabraňuje tomu, aby tato omezení vedla k zavádějícím biologickým závěrům nebo omezovala pacienty, kteří by mohli z objevu těžit?

Všechna data obsahují určitý typ zaujatosti, ať už z laboratoře, odkud pocházejí, nebo z pacientů, které představují. Naším přístupem je co nejúplněji porozumět našim datasetům, abychom mohli identifikovat, zda zaujatost existuje a jak ji zohlednit.

Dokážeme to díky silným vztahům s výzkumníky, kteří původně vytvořili každý dataset, a kteří nám pomáhají jej podrobně prozkoumat.

Jsme si jisti, že pokud relevantní dataset existuje, dokážeme jej najít. Pokud však existuje mezera — například pacientská populace není v existujících datech dobře zastoupena — jsme schopni sami vytvořit nová data podle přísných standardů, ve spolupráci s akademickými partnery, jak jsme to udělali s naším datasetem MOSAIC.

Popisujete dlouhodobý cíl Owkin jako Biologickou umělou superinteligenci. Jaké schopnosti by ji odlišovaly od dnešních AI výzkumných nástrojů a jaké důkazy by vás přesvědčily, že AI systém skutečně rozumí biologii, místo aby jen identifikoval stále sofistikovanější vzory?

Biologická umělá superinteligence (BASI) — náš termín pro AI systém schopný samostatně navrhovat skutečně novou, správnou biologii — nastává, když AI systém začne spolehlivě navrhovat novou biologii onemocnění, kterou lidský výzkum dosud neodhalil, a která se později ukáže jako správná.

Směřujeme k tomu se systémem, který dokáže:

• Pracovat autonomně, zdokonalovat své vlastní hypotézy bez nutnosti lidského zásahu v každém kroku, včetně navrhování a provádění experimentů v automatizovaných laboratořích
• Uvažovat o příčinných vztazích v biologických systémech, ne jen identifikovat korelace

Co se týče toho, zda AI skutečně „rozumí“ biologii, je to zajímavá filozofická otázka. V jakém okamžiku se interní reprezentace modelu stanou dostatečně komplexními, aby se počítaly jako skutečné porozumění, místo pouhého velmi sofistikovaného rozpoznávání vzorů? Prozatím budu spokojený s tím, že dokáže spolehlivě navrhovat novou biologii, která se ukáže jako pravdivá.

Děkujeme za skvělý rozhovor, čtenáři, kteří se chtějí dozvědět více, by měli navštívit Owkin.