Đánh Giá Đồng Hồ Lão Hóa Proteomic Theo Dõi Sự Đảo Ngược Tuổi Sinh Học Trong Thử Nghiệm Rentosertib

Nghiên cứu viên từ Insilico Medicine và một nhóm cộng tác viên học thuật quốc tế đã áp dụng sáu đồng hồ lão hóa proteomic được phát triển độc lập lên mẫu máu từ một thử nghiệm giai đoạn IIa của thuốc do AI thiết kế, rentosertib, và phát hiện rằng cả sáu mô hình đều liên tục dự đoán tuổi sinh học thấp hơn ở bệnh nhân được điều trị. Nghiên cứu, được công bố ngày 7 tháng 9 năm 2026 trên Nature Biotechnology, là so sánh lâm sàng đầu tiên giữa nhiều đồng hồ lão hóa proteomic trong một can thiệp thuốc, theo các tác giả.

Phân tích dựa trên dữ liệu proteome huyết thanh từ một thử nghiệm ngẫu nhiên, mù đôi, có kiểm soát bằng giả dược giai đoạn IIa của rentosertib trong bệnh xơ phổi do nguyên nhân không xác định (IPF), được thực hiện tại các địa điểm ở Trung Quốc vào năm 2023 và 2024. Rentosertib là một chất ức chế phân tử nhỏ của TNIK, một mục tiêu mà Insilico xác định bằng nền tảng AI PandaOmics là gen liên quan đến sáu đặc điểm của lão hóa, và phân tử này được tạo ra thông qua nền tảng hoá học sinh học tạo sinh Chemistry42 của công ty. Trong số các người tham gia thử nghiệm, 42 người đã đồng ý thực hiện hồ sơ proteomic theo thời gian tại thời điểm ban đầu, tuần 2, tuần 4 và tuần 12, bao gồm 2.841 protein được đo bằng bảng Olink Explore 3072. Nhóm này có tuổi trung bình 67,1 năm.

Sáu Đồng Hồ, Một Hướng Nhất Quán

Sáu đồng hồ — ProtAge, hai biến thể OrganAge được huấn luyện dựa trên tuổi dương lịch và nguy cơ tử vong, PAC, ipfP3GPT và PAOPAC — được các nhóm khác nhau phát triển bằng các phương pháp khác nhau, từ máy học cổ điển đến học sâu, và được huấn luyện để dự đoán tuổi dương lịch hoặc nguy cơ tử vong. Mặc dù có những khác biệt này, mỗi đồng hồ đều ghi nhận sự giảm tuổi sinh học dự đoán trong các nhóm điều trị so với giả dược trong suốt 12 tuần.

So sánh mỗi nhóm điều trị với giả dược trên sáu đồng hồ và ba thời điểm sau khi bắt đầu đã tạo ra 54 so sánh thống kê, trong đó 21 đạt mức ý nghĩa, tập trung ở tuần 4. Phác đồ 30 mg hai lần mỗi ngày đã tạo ra sự đồng thuận rộng nhất giữa các đồng hồ, ghi nhận giảm đáng kể trên cả đồng hồ dựa trên tuổi dương lịch và đồng hồ dựa trên nguy cơ tử vong, với mức giảm tuổi sinh học khoảng 2,7 đến 3,5 năm ở tuần 4 trên bốn đồng hồ tuổi dương lịch trong phác đồ 60 mg một lần mỗi ngày, và các đồng hồ cơ quan dựa trên tử vong cho thấy sự thay đổi lớn hơn ở một số nhóm. Hiệu ứng đã đạt mức bão hòa vào tuần 12, một mô hình mà các tác giả cho rằng cần được nghiên cứu sâu hơn.

Tách Biệt Tác Động Lão Hóa Khỏi Cải Thiện Phổi

Một thách thức cốt lõi, các tác giả viết, là các đồng hồ proteomic đơn độc không thể phân biệt được hiệu ứng điều chỉnh lão hóa thực sự khỏi hậu quả downstream của việc điều trị bệnh phổi xơ. Nhóm nghiên cứu đã giải quyết vấn đề này một cách gián tiếp thông qua một số phân tích bổ trợ.

Đầu tiên, phác đồ mang lại cải thiện lớn nhất về dung tích thở cưỡng bức, chỉ số chức năng phổi tiêu chuẩn, là 60 mg một lần mỗi ngày — tuy nhiên phác đồ này cho thấy phản ứng đồng hồ lão hóa kém nhất quán so với 30 mg hai lần mỗi ngày, và phân tích hồi quy cho thấy sự thay đổi chức năng phổi giải thích rất ít phương sai trong sự thay đổi tuổi sinh học trên tất cả sáu đồng hồ. Thứ hai, các nhà nghiên cứu đã so sánh các thay đổi protein do điều trị gây ra với các quỹ đạo protein liên quan đến tuổi ở 55.319 người tham gia UK Biobank: phác đồ 30 mg hai lần mỗi ngày đã đảo ngược đáng kể các quỹ đạo proteomic liên quan đến tuổi, trong khi proteome của bệnh nhân dùng giả dược trôi dạt theo hướng lão hóa bình thường. Thứ ba, phân tích tăng cường bộ gen cho thấy bệnh nhân được điều trị giảm biểu hiện các chữ ký protein liên quan đến senescence đã được thiết lập, trong khi nhóm giả dược tăng chúng: một mô hình mà các tác giả mô tả là phù hợp với hiệu ứng senomorphic, trong đó thuốc ức chế các tiết chất gây hại của tế bào senescent mà không giết chúng. Bảy protein, bao gồm EREG, IGFBP4, MMP10, MMP13 và SPP1, đã giảm biểu hiện trên mọi nhánh điều trị.

Các tác giả thừa nhận rằng việc tách rời hoàn toàn các tác động của lão hóa và bệnh không thể đạt được trong một nhóm IPF và sẽ cần xác thực thuốc hoặc cơ chế của nó trên tình nguyện viên khỏe mạnh. Họ cũng lưu ý những hạn chế bao gồm kích thước mẫu khiêm tốn, khoảng thời gian quan sát 12 tuần, và sự phụ thuộc vào các phương pháp tính toán mà không có các mô hình omics bổ trợ.

Khung Nghiên Cứu Đa Mục Đích

Ngoài những phát hiện về rentosertib, bài báo đưa ra một khung làm việc từng bước để tích hợp các điểm cuối geroscience vào các thử nghiệm bệnh thông thường: thu thập trước các sinh hiệu lão hóa và senescence như các điểm cuối khám phá, tái tạo hiệu quả trong các quần thể không phải IPF liên quan đến tuổi, và cuối cùng theo đuổi việc xác nhận sinh hiệu theo Chương trình Xác nhận Sinh hiệu của FDA và khung FDA–NIH BEST. Các tác giả so sánh con đường này với quá trình kéo dài hàng thập kỷ mà các thuốc đã được phê duyệt như rapamycin và metformin sau này được đánh giá như các ứng cử viên geroprotector.

Tất cả dữ liệu proteomic từ nghiên cứu đã được nộp vào Trung tâm Quốc gia Thông tin Sinh học Trung Quốc dưới mã truy cập OMIX008341, và quy trình phân tích đã được phát hành dưới dạng thư viện Python mã nguồn mở trên GitHub. Rentosertib, mà Insilico mô tả là ứng cử viên thuốc đầu tiên có cả mục tiêu được phát hiện bởi AI và phân tử được thiết kế bởi AI, đã tiến tới thử nghiệm giai đoạn III trong IPF. Tác giả đầu tiên Alex Zhavoronkov, người sáng lập và đồng‑CEO của Insilico, dự kiến sẽ trình bày kết quả tại hội nghị Nature “Redefining Healthcare in the Age of AI” tại Đại học Sorbonne ở Paris vào ngày 8 tháng 9 năm 2026, theo công ty.