AlphaGenome 2 của Google DeepMind dự đoán tác động của biến thể theo trạng thái tế bào

Google DeepMind công bố AlphaGenome 2 vào ngày 11 tháng 11 năm 2026, một mô hình học sâu dự đoán cách các biến thể DNA ảnh hưởng đến quá trình điều hòa gen ở từng loại và trạng thái tế bào. Được huấn luyện trên hơn 100 triệu hồ sơ của từng tế bào, mô hình hiện có sẵn cho nghiên cứu phi thương mại và đang được cung cấp ở chế độ xem trước riêng tư cho nghiên cứu thương mại.

Sản phẩm này khắc phục một điểm mù của các mô hình hệ gen trên phạm vi toàn mô: một biến thể có thể chỉ quan trọng trong một loại tế bào chuyên biệt hoặc trong tế bào được kích hoạt bởi bệnh, khiến tín hiệu của nó bị pha loãng khi tính trung bình trên toàn mô. Thay vào đó, AlphaGenome 2 điều kiện hóa từng dự đoán theo mô, loại tế bào hoặc trạng thái tế bào được chọn, bao gồm cả các điều kiện được tạo từ thí nghiệm đơn bào của chính nhà nghiên cứu.

AlphaGenome 1 trước đây dự đoán hoạt động phân tử trên các mô rộng, trong khi AlphaGenome Atlas đưa ra dự đoán cho tất cả 9 tỷ thay đổi một chữ cái có thể xảy ra trong hệ gen người. AlphaGenome 2 là một phiên bản mô hình riêng biệt, không phải phần mở rộng của tập bản đồ được tính toán trước đó.

Mô hình được điều kiện hóa theo danh tính tế bào

AlphaGenome 1 tạo đồng thời các đầu ra cố định cho mô toàn phần và các dòng tế bào từ một trình tự DNA dài một triệu ký tự. AlphaGenome 2 đánh giá từng điều kiện một và đưa điều kiện đó vào xuyên suốt mạng, nhờ vậy có thể biểu diễn cách cùng một đoạn DNA được đọc khác nhau ở các loại tế bào khác nhau. Các chỉ số đầu ra bao gồm biểu hiện gen, quá trình nối RNA và khả năng tiếp cận chất nhiễm sắc; mô hình này còn bổ sung khả năng dự đoán quá trình methyl hóa DNA tại CpG vào các chức năng của mô hình gốc.

Bài báo kỹ thuật mô tả quá trình huấn luyện trên dữ liệu mô toàn phần và dữ liệu đơn bào của người và chuột. Nhà nghiên cứu có thể cung cấp dữ liệu RNA-seq đơn bào từ một thí nghiệm mới—ảnh chụp nhanh hoạt động của gen—và bộ mã hóa tế bào sẽ chuyển dữ liệu đó thành một điều kiện mà không cần tinh chỉnh thêm. Nhờ vậy, mô hình có thể đưa ra dự đoán cho những bộ dữ liệu và trạng thái tế bào mà nó chưa từng gặp.

Thiết kế tương tự cũng có thể bổ sung các chỉ số thực nghiệm còn thiếu. Chỉ cần dữ liệu biểu hiện gen, AlphaGenome 2 có thể dự đoán những đặc tính chưa được đo, chẳng hạn như khả năng tiếp cận chất nhiễm sắc—tức các đoạn DNA có mở để được điều hòa hay không—qua đó giúp nhà nghiên cứu ưu tiên các thí nghiệm tiếp theo. Đổi lại, mô hình đòi hỏi nhiều tài nguyên tính toán: mỗi điều kiện cần một dự đoán riêng, khiến mô hình tốn nhiều công sức tính toán hơn các mô hình đa nhiệm với dấu vết cố định.

Đánh giá mô hình trên các biến thể và ví dụ về bệnh

Bài báo của DeepMind cho biết trên TenK10K, một bộ dữ liệu miễn dịch đơn bào bao gồm 28 loại tế bào, AlphaGenome 2 xác định được 30% số biến thể liên quan đến biểu hiện được cho là có khả năng gây bệnh, với độ chuẩn xác 90%; tỷ lệ này ở AlphaGenome 1 được tinh chỉnh trên dữ liệu đơn bào là 16%. Mô hình xác định đúng chiều tác động của 43% biến thể với độ chính xác 90%, so với 23% ở mô hình trước. Trên các vùng hệ gen bị loại khỏi dữ liệu huấn luyện, mô hình còn giải thích được trung vị 34% phương sai biểu hiện gen đặc hiệu theo loại tế bào trong cùng một mô, so với 23% ở phiên bản tiền nhiệm được tinh chỉnh tương tự. Các đánh giá này đo lường sự khác biệt trong điều hòa giữa những tế bào có quan hệ gần gũi—đây chính là vấn đề mà kiến trúc có điều kiện được thiết kế để giải quyết.

DeepMind cũng báo cáo hai ví dụ nghiên cứu về phân tích đặc hiệu theo trạng thái tế bào. Trong một phân tích về bệnh viêm ruột, AlphaGenome 2 xác định rs2836882 trong một tập hợp đáng tin cậy gồm bảy biến thể, liên kết biến thể này với ETS2 ở vị trí cách đó khoảng 290 kilobase và xác định tác động dự đoán tập trung ở các bạch cầu đơn nhân và đại thực bào đường ruột, tái hiện một cơ chế đã được xác lập trước đó bằng thực nghiệm. Khi sử dụng dữ liệu đơn bào từ một nghiên cứu vắc-xin COVID-19 mRNA mà mô hình chưa từng tiếp xúc, mô hình phân biệt được tế bào T đã được vắc-xin kích hoạt với tế bào T ở trạng thái nghỉ, đồng thời dự đoán tác động mạnh hơn đối với một biến thể liên quan đến COVID-19 nghiêm trọng ở trạng thái đã kích hoạt. Hai ví dụ này cho thấy tác động dự đoán của một biến thể có thể phụ thuộc vào cả loại tế bào lẫn trạng thái hiện tại của tế bào.

Tài nguyên tính toán trước và quyền truy cập API

DeepMind đã tính toán trước hai tài nguyên dành cho các nhà nghiên cứu không muốn tự chạy những phép so sánh quy mô lớn. Tài nguyên thứ nhất lập bản đồ liên kết giữa chất tăng cường và gen trên 640 điều kiện tham chiếu đơn bào chính, cùng 39.323 gen mã hóa protein và gen RNA dài không mã hóa; chất tăng cường là các đoạn DNA điều hòa có thể tác động đến những gen đích ở xa. Tài nguyên thứ hai chấm điểm hơn 6,8 triệu biến thể phổ biến và biến thể đơn ký tự liên quan đến đặc điểm, không trùng lặp, trên 510 điều kiện ở người để đề xuất các biến thể có thể là nguyên nhân, gen đích, chiều tác động và trạng thái tế bào liên quan.

Khi ra mắt, AlphaGenome 2 và các hướng dẫn Colab về điều kiện hóa bằng biểu hiện được cung cấp qua API AlphaGenome cho nghiên cứu phi thương mại; nghiên cứu thương mại đang ở giai đoạn xem trước riêng tư. Tài liệu chính thức cho biết việc sử dụng API phi thương mại là miễn phí và giới hạn truy vấn thay đổi tùy theo nhu cầu. DeepMind cũng dự định phát hành AlphaGenome 2 Skills cho Google Antigravity, nền tảng phát triển ứng dụng dựa trên tác tử của hãng. Peter Donnelly, Giám đốc điều hành Genomics PLC, cho biết ông mong muốn tích hợp AlphaGenome 2 vào nền tảng Mystra của công ty và mô tả các mô hình dự đoán trình tự là công cụ giúp chuyển từ tín hiệu liên quan sang thông tin cần thiết cho các chương trình phát triển thuốc.

Bài báo lưu ý rằng ngay cả khi có độ chính xác cao, AlphaGenome 2 cũng chỉ xác định được một phần nhỏ trong số các biến thể liên quan đến biểu hiện gen và bệnh mà các phân tích thống kê cho là có khả năng gây bệnh. Mô hình có thể đánh giá thấp tác động bên ngoài vùng nhiễm sắc chất có thể tiếp cận, tại các yếu tố điều hòa ở rất xa hoặc do những cơ chế hoạt động sau phiên mã. Các trạng thái thoáng qua, được kích thích và bệnh lý vẫn chưa được đại diện đầy đủ trong dữ liệu huấn luyện và tập hợp biến thể được tính toán trước; các phân nhóm nơron được phân chia chi tiết cũng vẫn khó phân biệt.

Các biểu diễn điều kiện này được xây dựng từ những hồ sơ quan sát ở trạng thái ổn định, vì vậy phản ánh các mối tương quan chứ không phải quan hệ nhân quả. Hiện vẫn chưa rõ liệu mô hình có thể dự đoán phản ứng trước việc loại bỏ gen, tăng biểu hiện gen hoặc sự chuyển đổi trạng thái tế bào theo thời gian hay không. DeepMind giới hạn cả hai phiên bản AlphaGenome ở mục đích nghiên cứu; chưa phiên bản nào được thẩm định hoặc phê duyệt cho mục đích lâm sàng hay chẩn đoán.

Hệ quả cốt lõi là có thể xác định lộ trình nhắm đích hơn, từ mối liên hệ với bệnh đến một biến thể ứng viên, gen đích và trạng thái tế bào. AlphaGenome 2 có thể thu hẹp phạm vi tìm kiếm trên hàng trăm điều kiện, nhưng khả năng xác định biến thể chưa đầy đủ cùng cách nhìn về trạng thái tế bào dựa trên tương quan đồng nghĩa với việc các giả thuyết thu được vẫn cần được kiểm chứng bằng thực nghiệm.