Как ИИ разрушает бутылочные горлышки в открытии малых молекул препаратов

Клинические испытания для разработки препаратов известны своей медленностью и высокой стоимостью, и только небольшая доля кандидатов на препарат в конечном итоге получает одобрение регулирующих органов. Обширные бутылочные горлышки в традиционном процессе открытия препаратов слишком хорошо известны тем, кто работает в фармацевтической промышленности: сама клиническая фаза занимает около десяти лет и составляет почти три четверти затрат на исследования и разработки, при этом средняя стоимость разработки препарата увеличивается до ошеломляющих $2,2 миллиарда в 2024 году.

Возможно, наиболее критично, что фармацевтическая промышленность боролась с точным прогнозом успешных результатов разработки во время ранней фазы работы: около 80-90 процентов кандидатов на препарат не получают одобрения, несмотря на многие годы и обширное финансирование, вложенные в их разработку. Безопасность препарата является большой причиной этого, с непредвиденной токсичностью, составляющей около 30 процентов неудач в разработке препаратов.

Молекулы, открытые с помощью ИИ, более успешны в клинических испытаниях фазы I

Однако появляющиеся данные свидетельствуют о том, что искусственный интеллект и вычислительные подходы не только решают эти проблемы, но и фундаментально меняют нашу способность прогнозировать успешные результаты. Ранние этапы новой разработки препаратов особенно важны – и именно здесь ИИ и вычислительная химия могут оказать наиболее существенное влияние.

Эти подходы ИИ и вычислительной химии могут помочь найти эффективные новые методы лечения для нацеливания на правильные белки для лечения заболеваний на ранней стадии открытия и оптимизации, а не позже в процессе, что было случае ранее. Вычислительное прогнозирование токсичности особенно полезно на ранних этапах открытия препарата, поскольку оно может исключить молекулы, которые, вероятно, потерпят неудачу в клинических испытаниях. Находя лучшие препараты раньше – и исключая те, которые не будут работать – можно сэкономить десятилетие дорогостоящих исследований и увеличить шанс того, что препарат пройдет клиническую фазу испытаний.

Недавние исследования компаний биотехнологии, основанных на ИИ, показывают обнадеживающие тенденции, которые свидетельствуют о том, что вычислительные подходы действительно начинают преодолевать некоторые из наиболее фундаментальных проблем в открытии препаратов. Например, анализ, опубликованный в Drug Discovery Today, показал, что молекулы, открытые с помощью ИИ, существенно более успешны, чем исторические средние показатели отрасли в испытаниях фазы I – достигая 80-90 процентов успеха в фазе I, по сравнению с 40-65 процентами среднего показателя отрасли.

Этот ранний успех особенно значим, поскольку он указывает на то, что подходы, основанные на ИИ, решают одну из наиболее фундаментальных проблем в открытии препаратов: проектирование молекул, которые обладают несколькими характеристиками, необходимыми для разработки препарата.

Сила многопараметрической оптимизации

В основе этой трансформации лежит навык, который вычислительная химия, основанная на ИИ, выполняет намного лучше и быстрее, чем люди: многопараметрическая оптимизация, процесс балансирования нескольких свойств потенциального препарата одновременно – таких как эффективность, безопасность, специфичность, проницаемость гематоэнцефалического барьера и многие другие. Это делает его намного более точным, быстрым и эффективным для проектирования наиболее перспективных кандидатов, даже если эти свойства конфликтуют друг с другом.

Традиционные подходы к открытию препаратов могут оптимизировать только один параметр за раз, что делает его трудным для улучшения одного аспекта без негативного влияния на другие. Например, препарат, предназначенный для лечения опухолей мозга, должен быть able проникать через гематоэнцефалический барьер, чтобы достичь мозга. Но препарат, который эффективно проникает через барьер, может не быть достаточно селективным в отношении своей мишени, что может снизить эффективность препарата или вызвать нежелательные побочные эффекты. Традиционные подходы могут оптимизировать проблемы, такие как проницаемость гематоэнцефалического барьера, сначала, а затем решать другие свойства, потенциально откладывая проблемы на более поздний этап процесса.

Между тем, инструменты вычислительной химии, основанные на ИИ, фундаментально меняют подход к проектированию препарата. Вместо последовательной оптимизации, которая может привести к неудачам на более поздних этапах, ИИ позволяет одновременную оптимизацию по всем критическим параметрам уже на стадии открытия. С помощью ИИ исследователи могут ввести данные о нескольких ограничениях и попросить алгоритмы найти известную молекулу, которая работает лучше всего с этими ограничениями – или сгенерировать новую. Используя быстро развивающиеся генеративные инструменты ИИ и машинного обучения для разработки оптимальных кандидатов на препарат быстрее и более точно, одновременно анализируя несколько параметров, увеличивает вероятность успеха и в конечном итоге должна привести к разработке более эффективных, надежных и безопасных методов лечения для пациентов.

Инструменты вычислительной химии, основанные на ИИ, также могут учиться уникальным требованиям для различных терапевтических областей. Алгоритмы ИИ могут включать эти нюансы, чтобы генерировать кандидатов на препарат, которые адаптированы для конкретных заболеваний и органов-мишеней, а не просто удовлетворяют общим критериям для того, чтобы быть подобными молекулам препарата. Например, соединение, нацеленное на опухоли мозга, сталкивается с другими проблемами оптимизации, чем то, которое предназначено для хронического воспаления, связанного с артритом, диабетом, атеросклерозом и другими заболеваниями.

Чтобы действительно расширить возможности этих подходов, основанных на ИИ, требуются сверхбольшие наборы данных молекул, как для скрининга, так и, что более важно, для обучения этих моделей. Чем больше набор данных, тем больше химическое пространство покрывается, что также увеличивает шансы на успех. Вместо скрининга десятков тысяч (или даже нескольких миллионов) молекул и перехода к нескольким десяткам в разработку, вычислительные исследователи могут скринить десятки миллиардов молекул.

Следующий шаг: Интеграция подходов ИИ в разработку препаратов

С увеличением сложности этих подходов основной проблемой является способность выполнять их в масштабе. Следовательно, следующим шагом для использования ИИ в открытии препаратов является включение инструментов, которые позволяют процессу открытия быть масштабируемым с помощью агентов ИИ – автономных вычислительных систем, которые могут выполнять сложные задачи или процессы без постоянного вмешательства человека.

Например, агенты могут быть использованы для сбора и анализа необходимой и постоянно растущей информации и исключения менее актуальных кандидатов на препарат.

Как только агенты будут обучены на многих параметрах, химических ограничениях и других соответствующих переменных, таких как уровни токсичности и требования FDA, они в конечном итоге смогут предоставить исследователям ведущие молекулярные кандидаты на любой препарат.

Промышленность препаратов сейчас сталкивается с проблемой не о том, чтобы принять вычислительный дизайн препарата, основанный на ИИ, а о том, насколько быстро и эффективно он может быть интегрирован в существующие разработки. Хотя проблемы остаются, ранние данные свидетельствуют о том, что ИИ и вычислительная химия держат ключ к лучшим препаратам, разработанным более эффективно и достигающим больше пациентов быстрее, чем когда-либо.