Как ИИ разрушает瓶颈и в открытии малых молекул

Клинические испытания для разработки лекарств известны своей медленностью и высокой стоимостью, и только небольшая доля кандидатов на лекарства в конечном итоге утверждается регулирующими органами. Обширные瓶颈и в традиционном процессе открытия лекарств слишком хорошо известны тем, кто работает в фармацевтической промышленности: сама клиническая фаза занимает около десяти лет и составляет почти три четверти затрат на исследования и разработки, при этом средняя стоимость разработки лекарства увеличивается до ошеломляющих 2,2 миллиарда долларов в 2024 году.

Возможно, наиболее критично, что фармацевтическая промышленность боролась с точным прогнозом успешных результатов разработки на ранних этапах: около 80-90 процентов кандидатов на лекарства не получают одобрения, несмотря на многие годы и обширное финансирование, вложенные в их разработку. Безопасность лекарств является большой причиной этого, с непредвиденной токсичностью, составляющей около 30 процентов неудач в разработке лекарств.

Молекулы, открытые с помощью ИИ, более успешны в клинических испытаниях первой фазы

Однако появляющиеся данные свидетельствуют о том, что искусственный интеллект и вычислительные подходы не только решают эти проблемы, но и фундаментально меняют нашу способность прогнозировать успешные результаты. Ранние этапы разработки новых лекарств особенно важны – и именно здесь ИИ и вычислительная химия могут оказать наиболее значительное влияние.

Эти подходы, основанные на ИИ и вычислениях, могут помочь найти эффективные новые методы лечения для нацеливания на правильные белки для лечения заболеваний на ранних этапах открытия и оптимизации, а не позже в процессе, который был распространен ранее. Вычислительное прогнозирование токсичности особенно полезно на ранних этапах открытия лекарств, поскольку оно может исключить молекулы, которые, вероятно, потерпят неудачу в клинических испытаниях. Находя лучшие лекарства раньше – и исключая те, которые не будут работать – можно сэкономить десятилетие дорогостоящих исследований и увеличить шанс того, что лекарство пройдет клиническую фазу испытаний.

Недавние исследования компаний биотехнологий, основанных на ИИ, показывают обнадеживающие тенденции, которые свидетельствуют о том, что вычислительные подходы действительно начинают преодолевать некоторые из наиболее фундаментальных проблем в открытии лекарств. Например, анализ, опубликованный в Drug Discovery Today, показал, что молекулы, открытые с помощью ИИ, значительно более успешны, чем исторические средние значения отрасли в клинических испытаниях первой фазы – достигая 80-90 процентного показателя успеха в первой фазе, по сравнению с 40-65 процентным средним показателем отрасли.

Этот ранний успех особенно значим, поскольку он указывает на то, что подходы, основанные на ИИ, решают одну из наиболее фундаментальных проблем в открытии лекарств: проектирование молекул, обладающих несколькими характеристиками, необходимыми для фармацевтической разработки.

Сила многопараметрической оптимизации

В основе этой трансформации лежит умение, которое вычислительная химия, основанная на ИИ, лучше и быстрее, чем люди: многопараметрическая оптимизация, процесс балансирования нескольких свойств потенциального лекарства одновременно – таких как эффективность, безопасность, специфичность, проницаемость гематоэнцефалического барьера и многие другие. Это делает его намного более точным, быстрым и эффективным для разработки наиболее перспективных кандидатов, даже если эти свойства конфликтуют друг с другом.

Традиционные подходы к открытию лекарств могут оптимизировать только один параметр за раз, что затрудняет улучшение одного аспекта без негативного влияния на другие. Например, лекарство, предназначенное для лечения опухолей мозга, должно быть в состоянии проникать через гематоэнцефалический барьер, чтобы достичь мозга. Но лекарство, которое эффективно проникает через барьер, может не быть достаточно избирательным в отношении своей мишени, что может уменьшить эффективность лекарства или вызвать нежелательные побочные эффекты. Традиционные подходы могут оптимизировать такие проблемы, как проницаемость гематоэнцефалического барьера, сначала и решать другие свойства позже, потенциально откладывая проблемы на более поздний этап, а не решая их в начале процесса.

Между тем, инструменты вычислительной химии, основанные на ИИ, фундаментально меняют подход к проектированию лекарств. Вместо последовательной оптимизации, которая может привести к неудачам на более поздних этапах, ИИ позволяет одновременной оптимизации по всем критическим параметрам уже на этапе открытия. С помощью ИИ исследователи могут ввести данные о нескольких ограничениях и попросить алгоритмы найти известную молекулу, которая работает лучше всего с этими ограничениями – или сгенерировать новую. Используя быстро развивающиеся инструменты генеративного ИИ и машинного обучения для разработки оптимальных кандидатов на лекарства быстрее и более точно, одновременно анализируя несколько параметров, увеличивается вероятность успеха и в конечном итоге ожидается, что приведет к разработке более эффективных, надежных и безопасных методов лечения для пациентов.

Инструменты вычислительной химии, основанные на ИИ, также могут учиться уникальным требованиям для различных терапевтических областей. Алгоритмы ИИ могут включать эти нюансы, чтобы сгенерировать кандидаты на лекарства, адаптированные для конкретных заболеваний и органов-мишеней, а не просто удовлетворяющие общим критериям для того, чтобы быть молекулами, подобными лекарствам. Например, соединение, нацеленное на опухоли мозга, сталкивается с другими проблемами оптимизации, чем то, которое предназначено для хронического воспаления, связанного с артритом, диабетом, атеросклерозом и другими заболеваниями.

Чтобы действительно расширить возможности этих подходов, основанных на ИИ, требуются сверхбольшие наборы данных молекул, как для скрининга, так и, что более важно, для обучения этих моделей. Чем больше набор данных, тем больше химическое пространство покрывается, что также увеличивает шансы на успех. Вместо скрининга десятков тысяч (или даже нескольких миллионов) молекул и перехода к нескольким десяткам в разработку, вычислительные исследователи могут скринить десятки миллиардов молекул.

Следующий шаг: Интеграция подходов ИИ в процесс разработки

С увеличением сложности этих подходов основной проблемой является способность выполнять их в масштабе. Следовательно, следующим шагом для использования ИИ в открытии лекарств является включение инструментов, которые позволяют процессу открытия быть масштабируемым с помощью ИИ-агентов – автономных вычислительных систем, которые могут выполнять сложные задачи или процессы без постоянного вмешательства человека.

Например, агенты могут быть использованы для сбора и анализа необходимой и постоянно растущей информации и исключения менее актуальных кандидатов на лекарства.

Как только агенты будут обучены на многих параметрах, химических ограничениях и других соответствующих переменных, таких как уровни токсичности и требования FDA, они в конечном итоге смогут предоставить исследователям ведущие молекулярные кандидаты для любого заболевания.

Промышленность фармацевтики теперь сталкивается с проблемой не того, следует ли принять вычислительный дизайн лекарств, основанный на ИИ, а того, насколько быстро и эффективно он может быть интегрирован в существующие процессы разработки. Хотя проблемы остаются, ранние данные свидетельствуют о том, что ИИ и вычислительная химия держат ключ к лучшим лекарствам, разработанным более эффективно и достигающим больше пациентов быстрее, чем когда-либо.