AlphaProteo: прорыв Google DeepMind в проектировании белков

В постоянно развивающейся области молекулярной биологии одной из самых сложных задач стало проектирование белков, которые могут эффективно связываться с определенными мишенями, такими как вирусные белки, маркеры рака или компоненты иммунной системы. Эти связыватели белков являются важнейшими инструментами в разработке лекарств, лечении заболеваний, диагностике и биотехнологии. Традиционные методы создания этих связывателей белков являются трудоемкими, отнимают много времени и часто требуют многочисленных раундов оптимизации. Однако недавние достижения в области искусственного интеллекта (ИИ) значительно ускоряют этот процесс.

In Сентябрь 2024 г.: Neuralink успешно имплантировала свой мозговой чип второму участнику-человеку в рамках клинических испытаний., расширяя границы того, чего могут достичь интерфейсы мозг-компьютер. Этот имплантат позволяет людям управлять устройствами исключительно посредством мыслей.

В то же время DeepMind АльфаПротео появился как новаторский инструмент ИИ, который проектирует новые белки для решения некоторых из самых сложных задач биологии. В отличие от предыдущих моделей, таких как AlphaFold, которые предсказывают структуры белков, AlphaProteo берет на себя более сложную задачу создания новых связывающих белков, которые могут прочно зацепиться за определенные молекулярные цели. Эта возможность может значительно ускорить открытие лекарств, диагностических инструментов и даже разработку биосенсоров. Например, в ранних испытаниях AlphaProteo успешно проектировала связывающие вещества для Шип-белок SARS-CoV-2 и белки, участвующие в развитии рака и воспаления, демонстрирующие связывающую способность, которая в 3–300 раз сильнее, чем у существующих методов.

Что делает это пересечение биологии и ИИ еще более убедительным, так это то, как эти достижения в области нейронных интерфейсов и проектирования белков отражают более широкий сдвиг в сторону биоцифровая интеграция.

В 2024 году достижения в интеграции ИИ и биологии достигли беспрецедентных уровней, стимулируя инновации в таких областях, как открытие лекарств, персонализированная медицина и синтетическая биология. Вот подробный обзор некоторых ключевых прорывов, формирующих ландшафт в этом году:

1. AlphaFold3 и диффузия RoseTTAFold: дизайн белков следующего поколения

Выпуск 2024 АльфаФолд3 от Google DeepMind вывел предсказание структуры белка на новый уровень, включив биомолекулярные комплексы и расширив свои предсказания, включив в них малые молекулы и лиганды. AlphaFold3 использует Модель искусственного интеллекта на основе диффузии для уточнения структур белков, подобно тому, как изображения, сгенерированные ИИ, создаются из грубых набросков. Эта модель особенно точна в предсказании того, как белки взаимодействуют с лигандами, с впечатляющим показателем точности 76% в экспериментальных тестах — намного опережая своих конкурентов.

В параллели, RoseTTAFold диффузия также представил новые возможности, включая возможность проектирования белки de novo которых не существует в природе. Хотя обе системы все еще совершенствуются в плане точности и применения, ожидается, что их достижения сыграют решающую роль в разработке лекарств и биофармацевтических исследованиях, потенциально сокращая время, необходимое для разработки новых лекарств.(

2. Синтетическая биология и редактирование генов

Еще одной важной областью прогресса в 2024 году станет синтетическая биология, особенно в области редактирования генов. CRISPR-Cas9 и другие инструменты генной инженерии были усовершенствованы для более точная репарация ДНК и редактирование гена, Такие компании, как Графит Био используют эти инструменты для исправления генетических мутаций с беспрецедентным уровнем точности, открывая двери для потенциально излечивающих методов лечения генетических заболеваний. Этот метод, известный как гомологически-направленный ремонт, задействует естественные механизмы восстановления ДНК организма для исправления дефектных генов.

Кроме того, инновации в прогнозные нецелевые оценки, например, разработанные SeQure Dx, повышают безопасность редактирования генов, выявляя непреднамеренные изменения и снижая риски. Эти достижения особенно важны для обеспечения безопасности и эффективности генной терапии до ее применения к пациентам-людям.(

3. Секвенирование отдельных клеток и метагеномика

Технологии как секвенирование отдельных клеток достигли новых высот в 2024 году, предлагая беспрецедентное разрешение на клеточном уровне. Это позволяет исследователям изучать клеточная гетерогенность, что особенно ценно в исследованиях рака. Анализируя отдельные клетки в опухоли, исследователи могут определить, какие клетки устойчивы к лечению, что позволяет разрабатывать более эффективные терапевтические стратегии.

Следует также заметить, метагеномика обеспечивает глубокое понимание микробных сообществ, как в контексте здоровья человека, так и окружающей среды. Этот метод помогает анализировать микробиомом понять, как микробные популяции способствуют возникновению заболеваний, предлагая новые пути лечения, которые напрямую воздействуют на микробиом(

Революционный подход к разработке белков

Белки имеют основополагающее значение практически для каждого процесса в живых организмах. Эти молекулярные машины выполняют широкий спектр функций, от катализа метаболических реакций до репликации ДНК. То, что делает белки такими универсальными, — это их способность складываться в сложные трехмерные формы, что позволяет им взаимодействовать с другими молекулами. Связующие белки, которые прочно прикрепляются к определенным целевым молекулам, играют важную роль в модулировании этих взаимодействий и часто используются при разработке лекарств, иммунотерапии и диагностических инструментах.

Традиционный процесс разработки белковых связующих медленный и в значительной степени зависит от проб и ошибок. Ученым часто приходится просеивать большие библиотеки белковых последовательностей, проверяя каждого кандидата в лаборатории, чтобы увидеть, какие из них работают лучше всего. AlphaProteo меняет эту парадигму, используя силу глубокого обучения для прогнозирования того, какие белковые последовательности будут эффективно связываться с целевой молекулой, что радикально сокращает время и стоимость, связанные с традиционными методами.

Как работает AlphaProteo

АльфаПротео основан на тех же принципах глубокого обучения, которые сделали его предшественника AlphaFold новаторским инструментом для предсказания структуры белка. Однако, в то время как AlphaFold фокусируется на предсказании структуры существующих белков, AlphaProteo делает шаг вперед, разработка совершенно новых белков.

Как работает AlphaProteo: глубокое погружение в разработку белков с использованием искусственного интеллекта

AlphaProteo представляет собой шаг вперед в разработке белков с использованием искусственного интеллекта, основанный на методах глубокого обучения, которые лежали в основе его предшественника AlphaFold.

В то время как AlphaFold произвел революцию в этой области, предсказывая структуры белков с беспрецедентной точностью, AlphaProteo идет дальше, создавая совершенно новые белки предназначенные для решения конкретных биологических задач.

Базовая архитектура AlphaProteo представляет собой сложную комбинацию генеративная модель обученный на больших наборах данных структур белков, в том числе из Банк данных о белках (PDB), и миллионы предсказанных структур, сгенерированных AlphaFold. Это позволяет AlphaProteo не только предсказывать, как сворачиваются белки, но и разрабатывать новые белки, которые могут взаимодействовать с определенными молекулярными мишенями на детальном молекулярном уровне.

На этой диаграмме показан рабочий процесс AlphaProteo, в ходе которого разрабатываются, фильтруются и экспериментально проверяются связывающие белки вещества.

• Генератор: Модель AlphaProteo, основанная на машинном обучении, генерирует многочисленные потенциальные связыватели белков, используя большие наборы данных, такие как данные из Банк Белковых Данных (PDB) и прогнозы AlphaFold.
• ФИЛЬТР: критически важный компонент, который оценивает полученные связующие вещества на основе вероятности их успешного связывания с целевым белком, что эффективно сокращает количество конструкций, которые необходимо протестировать в лаборатории.
• Эксперимент: Этот этап включает тестирование отфильтрованных конструкций в лабораторных условиях для подтверждения того, какие связующие вещества эффективно взаимодействуют с целевым белком.

AlphaProteo разрабатывает связующие вещества, которые специально нацелены на ключевые остатки очагов (желтым) на поверхности белка. Синяя секция представляет собой разработанный связующий агент, который смоделирован для взаимодействия с выделенными горячими точками на целевом белке.

Для части изображения C; она показывает 3D-модели целевые белки используемые в экспериментах AlphaProteo. Они включают терапевтически значимые белки, участвующие в различных биологических процессах, таких как иммунный ответ, вирусные инфекции и прогрессирование рака.

Расширенные возможности AlphaProteo

1. Высокая аффинность связывания: AlphaProteo преуспевает в разработке белковых связующих веществ с высокое сродство для своих целей, превосходя традиционные методы, которые часто требуют нескольких раундов лабораторной оптимизации. Он генерирует связывающие белки, которые плотно прикрепляются к своим предполагаемым целям, значительно повышая их эффективность в таких приложениях, как разработка лекарств и диагностика. Например, его связывающие для ВЭФР-А, белок, связанный с раком, показал связывающую способность до В 300 раз сильнее чем существующие методы.
2. Нацеливание на различные белки: AlphaProteo может разрабатывать связующие вещества для широкого спектра белков, участвующих в критических биологических процессах, включая те, которые связаны с вирусными инфекциями, раком, воспалением и аутоиммунными заболеваниями. Он был особенно успешен в разработке связующих веществ для таких целей, как Шип-белок SARS-CoV-2, необходимый для заражения COVID-19, и белок, связанный с раком ВЭФР-А, что имеет решающее значение в терапии диабетической ретинопатии.
3. Экспериментальные показатели успешности: Одной из самых впечатляющих особенностей AlphaProteo является его высокая экспериментальный показатель успешности. В лабораторных испытаниях разработанные связующие вещества системы продемонстрировали высокую успешность в связывании с целевыми белками, что сократило количество экспериментальных раундов, обычно требуемых. В испытаниях на вирусном белке БХРФ1, проекты AlphaProteo имели показатель успеха 88%, что является значительным улучшением по сравнению с предыдущими методами.
4. Дизайн без оптимизации: В отличие от традиционных подходов, которые часто требуют нескольких раундов оптимизации для улучшения сродства связывания, AlphaProteo способен генерировать связыватели с сильные связующие свойства с самого начала. Для некоторых сложных целей, таких как белок, ассоциированный с раком ТркАКомпания AlphaProteo создала связующие вещества, которые превзошли те, которые были разработаны в результате обширной экспериментальной оптимизации.

Экспериментальный показатель успешности (левый график) – Лучшая связывающая способность (правый график)

• AlphaProteo превзошел традиционные методы по большинству целей, в частности, достигнув 88% успеха с БХРФ1, по сравнению с чуть менее 40% при использовании предыдущих методов.
• Успех AlphaProteo с ВЭФР-А и Ил-7РА Целевые показатели были значительно выше, что свидетельствует о его способности решать сложные задачи в терапии рака.
• AlphaProteo также последовательно генерирует связующие вещества с гораздо более высокой степенью связывания, особенно для таких сложных белков, как ВЭФР-А, что делает его ценным инструментом при разработке лекарств и лечении заболеваний.

Как AlphaProteo развивает приложения в биологии и здравоохранении

Новый подход AlphaProteo к проектированию белков открывает широкий спектр применения, делая его мощным инструментом в различных областях биологии и здравоохранения.

1. Разработка лекарств

Современные разработки лекарств часто опираются на небольшие молекулы или биопрепараты, которые связываются с белками, связанными с заболеваниями. Однако разработка этих молекул часто требует много времени и затрат. AlphaProteo ускоряет этот процесс, создавая высокоаффинные связывающие белки, которые могут служить основой для новых лекарств. Например, AlphaProteo использовался для разработки связывающих веществ для ПД-Л1, белок, участвующий в регуляции иммунной системы, который играет ключевую роль в иммунотерапия рака​. Ингибируя PD-L1, связующие вещества AlphaProteo могут помочь иммунной системе лучше распознавать и уничтожать раковые клетки.

2. Инструменты диагностики

В диагностике связующие белки, разработанные AlphaProteo, могут использоваться для создания высокочувствительных биосенсоров, способных обнаруживать специфические для болезней белки. Это может обеспечить более точную и быструю диагностику таких заболеваний, как вирусные инфекции, рак и аутоиммунные расстройства. Например, способность AlphaProteo разрабатывать связующие вещества для ТОРС-коронавирус-2 может привести к созданию более быстрых и точных инструментов диагностики COVID-19.

3. иммунотерапия

Способность AlphaProteo проектировать высокоспецифичные связывающие белки особенно ценен в области иммунотерапии. Иммунотерапия использует иммунную систему организма для борьбы с болезнями, включая рак. Одной из проблем в этой области является разработка белков, которые могут эффективно связываться с иммунными реакциями и модулировать их. Благодаря точности AlphaProteo в нацеливании на определенные белки на иммунных клетках, он может улучшить разработку новых, более эффективных иммунотерапий.

4. Биотехнология и биосенсоры

Разработанные AlphaProteo белковые связующие вещества также ценны в биотехнологии, особенно при создании биосенсоры—устройства, используемые для обнаружения определенных молекул в различных средах. Биосенсоры имеют применение от мониторинг окружающей среды в безопасности пищевых продуктов. Связующие вещества AlphaProteo могут улучшить чувствительность и специфичность этих устройств, что делает их более надежными в обнаружении вредных веществ.

Ограничения и будущие направления

Как и любая новая технология, AlphaProteo не лишена своих ограничений. Например, система боролась за разработку эффективных связующих для белка ФНО𝛼, сложная цель, связанная с аутоиммунными заболеваниями, такими как ревматоидный артрит. Это подчеркивает, что хотя AlphaProteo очень эффективен для многих целей, ему все еще есть куда совершенствоваться.

DeepMind активно работает над расширением возможностей AlphaProteo, особенно в решении сложных задач, таких как TNF𝛼. Команда также изучает новые приложения для технологии, включая использование AlphaProteo для разработки белков для улучшение урожая и экологическая устойчивость.

Заключение

Значительно сокращая время и стоимость, связанные с традиционными методами разработки белков, AlphaProteo ускоряет инновации в биологии и медицине. Его успех в создании связывающих белков для сложных целей, таких как шиповидный белок SARS-CoV-2 и VEGF-A, демонстрирует его потенциал для решения некоторых из самых острых проблем здравоохранения нашего времени.

По мере дальнейшего развития AlphaProteo его влияние на науку и общество будет только расти, предлагая новые инструменты для понимания жизни на молекулярном уровне и открывая новые возможности для лечения заболеваний.