Ceasurile proteomice ale îmbătrânirii urmăresc inversarea vârstei biologice în studiul cu rentosertib

Cercetătorii de la Insilico Medicine și un grup internațional de colaboratori academici au aplicat șase ceasuri proteomice ale îmbătrânirii, dezvoltate independent, la probe de sânge dintr-un studiu de fază IIa al medicamentului proiectat de AI, rentosertib, constatănd că toate cele șase modele au prezis în mod constant o vârstă biologică mai mică la pacienții tratați. Studiul, publicat pe 7 septembrie 2026 în Nature Biotechnology, reprezintă prima comparație clinică directă a mai multor ceasuri proteomice ale îmbătrânirii într-o intervenție medicamentoasă, conform autorilor.

Analiza s-a bazat pe datele proteomului seric dintr-un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, de fază IIa al rentosertibului în fibroza pulmonară idiopatică (IPF), desfășurat în centre din China în 2023 și 2024. Rentosertib este un inhibitor de micromolecule al TNIK, o țintă identificată de Insilico cu platforma sa AI PandaOmics ca un gen implicat în șase trăsături ale îmbătrânirii, iar molecula a fost generată prin platforma de chimie generativă Chemistry42 a companiei. Din participanții la studiu, 42 au consimțit la profilarea proteomică longitudinală la momentul de pornire, săptămâna 2, săptămâna 4 și săptămâna 12, acoperind 2.841 de proteine măsurate cu panoul Olink Explore 3072. Cohorta avea o vârstă medie de 67,1 ani.

Șase ceasuri, o direcție consistentă

Cele șase ceasuri — ProtAge, două variante OrganAge antrenate pe vârsta cronologică și riscul de mortalitate, PAC, ipfP3GPT și PAOPAC — au fost dezvoltate de grupuri diferite, utilizând metode diferite, de la învățare automată clasică la învățare profundă, și antrenate pentru a prezice fie vârsta cronologică, fie riscul de mortalitate. În ciuda acestor diferențe, fiecare ceas a înregistrat o reducere a vârstei biologice prezise în brațele de tratament în raport cu placebo pe parcursul perioadei de 12 săptămâni.

Compararea fiecărui braț de tratament cu placebo pe cele șase ceasuri și trei momente post-bază a generat 54 de comparații statistice, dintre care 21 au atins semnificație, concentrate în săptămâna 4. Regimul de 30 mg administrat de două ori pe zi a produs cel mai larg acord între ceasuri, înregistrând reduceri semnificative atât la ceasurile antrenate pe vârsta cronologică, cât și la cele antrenate pe mortalitate, cu reduceri ale vârstei biologice în intervalul de aproximativ 2,7‑3,5 ani în săptămâna 4 la cele patru ceasuri cronologice din brațul de 60 mg o dată pe zi, iar ceasurile organice bazate pe mortalitate au arătat schimbări mai mari în anumite brațe. Efectul a atins un platou în săptămâna 12, un model pe care autorii consideră că merită investigat în continuare.

Separarea efectelor îmbătrânirii de îmbunătățirea plămânului

O provocare centrală, au scris autorii, este că ceasurile proteomice nu pot, luate izolat, să distingă un efect real de modulare a îmbătrânirii de consecința ulterioară a tratării unei boli fibroase pulmonare. Echipa a abordat această problemă indirect prin mai multe analize complementare.

În primul rând, regimul care a produs cea mai mare îmbunătățire a capacității vitale forțate, măsura standard a funcției pulmonare, a fost de 60 mg o dată pe zi — totuși acel regim a arătat un răspuns mai puțin consistent al ceasurilor de îmbătrânire decât cel de 30 mg de două ori pe zi, iar o analiză de regresie a constatat că modificarea funcției pulmonare a explicat o variație minimă a schimbării vârstei biologice în toate cele șase ceasuri. În al doilea rând, cercetătorii au comparat modificările proteice induse de tratament cu traiectoriile proteice asociate cu vârsta la 55.319 de participanți din UK Biobank: regimul de 30 mg de două ori pe zi a inversat semnificativ traiectoriile proteomice asociate cu vârsta, în timp ce proteomurile pacienților din grupul placebo au deviat în direcția îmbătrânirii normale. În al treilea rând, analiza de îmbogățire a seturilor genice a arătat că pacienții tratați au redus semnăturile proteice asociate cu senescența, în timp ce grupul placebo le-a crescut: un model pe care autorii îl descriu ca fiind consistent cu un efect senomorfic, în care un medicament suprimă secrețiile dăunătoare ale celulelor senescente fără a le ucide. Șapte proteine, inclusiv EREG, IGFBP4, MMP10, MMP13 și SPP1, au fost reduse în toate brațele tratate.

Autorii au recunoscut că separarea completă a efectelor de îmbătrânire de cele ale bolii nu este realizabilă în cadrul unei cohorte IPF și ar necesita validarea medicamentului sau a mecanismului său la voluntari sănătoși. De asemenea, au menționat limitări, inclusiv dimensiunea modestă a eșantionului, fereastra de observație de 12 săptămâni și dependența de abordări computaționale fără modalități omice complementare.

Un cadru pentru studii cu dublu scop

Dincolo de constatările privind rentosertibul, lucrarea propune un cadru pas cu pas pentru integrarea indicatorilor geroscienței în studiile clinice convenționale: colectarea prospectivă a biomarkerilor de îmbătrânire și senescență ca endpointuri exploratorii, replicarea efectelor în populații non‑IPF legate de vârstă și, în final, urmărirea calificării biomarkerului în cadrul Programului de Calificare a Biomarkerilor al FDA și a cadrului FDA–NIH BEST. Autorii contrastează această cale cu traseul de decenii prin care medicamente aprobate precum rapamicina și metformina au fost evaluate ulterior ca potențiali geroprotectori.

Toate datele proteomice din studiu au fost depuse la China National Center for Bioinformation sub accesul OMIX008341, iar fluxul de analiză a fost lansat ca bibliotecă Python open‑source pe GitHub. Rentosertib, pe care Insilico îl descrie ca primul candidat medicament cu atât o țintă descoperită de AI, cât și o moleculă proiectată de AI, a avansat la un studiu de fază III în IPF. Primul autor, Alex Zhavoronkov, fondatorul și co‑CEO al Insilico, urmează să prezinte rezultatele la conferința Nature „Redefining Healthcare in the Age of AI” de la Universitatea Sorbona din Paris pe 8 septembrie 2026, conform companiei.