Jak AI łamie bariery w odkrywaniu małocząsteczkowych leków

Kliniczne badania nad rozwojem leków są słynne z tego, że są powolne i drogie, a tylko niewielki odsetek kandydatów na leki kończy się zatwierdzeniem przez organy regulacyjne. Rozległe bariery w tradycyjnym procesie odkrywania leków są wszystkim zbyt dobrze znane w branży farmaceutycznej: sama faza kliniczna trwa około dekady i stanowi prawie trzy czwarte kosztów badań i rozwoju, przy czym średni koszt opracowania leku wzrasta do oszałamiającej kwoty 2,2 miliarda dolarów w 2024 roku.

Być może najbardziej krytycznie, branża farmaceutyczna zmagała się z dokładnym przewidywaniem udanych wyników rozwoju w fazie wczesnej: około 80-90 procent kandydatów na leki nie uzyskuje zatwierdzenia pomimo wielu lat i ogromnych nakładów finansowych włożonych w ich rozwój. Bezpieczeństwo leków jest dużym powodem tego, z nieoczekiwaną toksycznością stanowiącą około 30 procent niepowodzeń w rozwoju leków.

Cząsteczki odkryte za pomocą AI są bardziej udane w badaniach fazy I

Jednak pojawiające się dane sugerują, że sztuczna inteligencja i podejścia komputacyjne nie tylko rozwiązują te wyzwania, ale również fundamentalnie przekształcają naszą zdolność do przewidywania udanych wyników. Wczesne etapy nowego rozwoju leków są szczególnie kluczowe – i to właśnie tutaj AI i chemia komputacyjna mogą mieć największy wpływ.

Te podejścia AI i komputacyjne mogą pomóc w znalezieniu skutecznych nowych terapii, które będą celować w odpowiednie białka w celu leczenia chorób we wczesnej fazie odkrywania i optymalizacji, a nie później w procesie, co było dotychczas powszechną praktyką. Przewidywanie toksyczności komputacyjnej jest szczególnie przydatne we wczesnych etapach odkrywania leków, ponieważ może wykluczyć cząsteczki, które prawdopodobnie nie powiodą się w badaniach klinicznych. Znalezienie najlepszych leków wcześniej – i wykluczenie tych, które nie będą działać – może zaoszczędzić dekadę droższych badań i zwiększyć szansę, że lek przejdzie fazę badań klinicznych.

Ostatnie badania nad firmami biotechnologicznymi rodzimymi dla AI ujawniają zachęcające trendy, które sugerują, że podejścia komputacyjne zaczynają pokonywać niektóre z najbardziej fundamentalnych wyzwań w odkrywaniu leków. Na przykład analiza opublikowana w Drug Discovery Today wykazała, że cząsteczki odkryte za pomocą AI są znacznie bardziej udane niż historyczne średnie branżowe w badaniach fazy I – osiągając wskaźnik powodzenia 80-90 procent w fazie I, w porównaniu z branżowym średnim wskaźnikiem 40-65 procent.

Ten wczesny sukces jest szczególnie istotny, ponieważ wskazuje, że podejścia napędzane przez AI rozwiązują jedno z najbardziej fundamentalnych wyzwań w odkrywaniu leków: projektowanie cząsteczek, które posiadają wiele cech niezbędnych do rozwoju farmaceutycznego.

Potęga optymalizacji wieloparametrycznej

W sercu tej transformacji leży umiejętność, której chemia komputacyjna napędzana przez AI jest znacznie lepsza i szybsza niż ludzie: optymalizacja wieloparametryczna, proces równoważenia wielu właściwości potencjalnego leku jednocześnie – takich jak potencja, bezpieczeństwo, swoistość, przepuszczalność bariery krew-mózg i wiele innych. To sprawia, że jest to znacznie bardziej dokładne, szybsze i wydajniejsze projektowanie najbardziej obiecujących kandydatów, nawet jeśli te właściwości są ze sobą sprzeczne.

Tradycyjne podejścia do odkrywania leków mogą optymalizować tylko jeden parametr na raz, co utrudnia poprawę jednego aspektu bez negatywnego wpływu na inne. Na przykład lek przeznaczony do leczenia nowotworów mózgu musi być w stanie przeniknąć barierę krew-mózg, aby dotrzeć do mózgu. Ale lek, który skutecznie przenika przez barierę, może nie być wystarczająco selektywny wobec swojego celu, co mogłoby zmniejszyć skuteczność leku lub spowodować niepożądane skutki uboczne. Tradycyjne podejścia mogą optymalizować problemy takie jak przepuszczalność bariery krew-mózg najpierw, a następnie zajmować się innymi właściwościami, potencjalnie przesuwając problemy na późniejszy etap procesu.

Tymczasem narzędzia komputacyjne wzmocnione przez AI fundamentalnie zmieniają podejście do projektowania leków. Zamiast sekwencyjnej optymalizacji, która może prowadzić do późniejszych niepowodzeń, AI umożliwia jednoczesną optymalizację we wszystkich krytycznych parametrach już na etapie odkrywania. Z AI badacze mogą wprowadzić dane o wielu ograniczeniach i poprosić algorytmy o znalezienie znanej cząsteczki, która najlepiej spełnia wszystkie te ograniczenia – lub wygenerować nową. Używanie szybko rozwijających się narzędzi generatywnych AI i uczenia maszynowego do opracowania optymalnych kandydatów na leki szybciej i bardziej dokładnie, poprzez jednoczesną analizę wielu parametrów, zwiększa prawdopodobieństwo powodzenia i ostatecznie ma prowadzić do opracowania bardziej skutecznych, niezawodnych i bezpiecznych leków dla pacjentów.

Narzędzia komputacyjne oparte na AI mogą również uczyć się unikalnych wymagań dla różnych obszarów terapeutycznych. Algorytmy AI mogą uwzględniać te nuansowane wymagania, aby wygenerować kandydatów na leki, które są dostosowane do konkretnych chorób i narządów docelowych, a nie tylko spełniają ogólne kryteria dla cząsteczek leków. Na przykład związek, który celuje w nowotwory mózgu, staje w obliczu innych wyzwań optymalizacyjnych niż ten, który jest zaprojektowany dla przewlekłego stanu zapalnego związanego z cukrzycą, chorobami serca i innymi chorobami.

Aby naprawdę umożliwić te podejścia napędzane przez AI, wymagane są ultra-duże zestawy danych cząsteczek, zarówno do przesiewu, jak i, co ważniejsze, do szkolenia tych modeli. Im większy zestaw danych, tym większa przestrzeń chemiczna jest pokryta, co zwiększa szanse na powodzenie. Zamiast przesiewać dziesiątki tysięcy (lub nawet kilka milionów) cząsteczek i przenosić tylko kilkadziesiąt do rozwoju, badacze komputacyjni mogą przesiewać nawet dziesiątki miliardów cząsteczek.

Następny krok: Integracja podejść AI do pipeline’ów rozwojowych

Ze względu na zwiększoną złożoność tych podejść, jednym z głównych wyzwań jest możliwość wykonywania ich na dużą skalę. Dlatego następnym krokiem w wykorzystaniu AI w odkrywaniu leków jest włączenie narzędzi, które umożliwiają skalowanie procesu odkrywania za pomocą agentów AI – autonomicznych systemów komputacyjnych, które mogą wykonywać złożone zadania lub procesy bez stałej interwencji człowieka.

Na przykład agenci mogą być używani do zbierania i analizowania niezbędnej i stale rosnącej ilości informacji oraz wykluczania mniej istotnych kandydatów na leki.

Gdy agenci zostaną przeszkoleni na wielu parametrach, ograniczeniach chemicznych i innych istotnych zmiennych, takich jak poziomy toksyczności i wymagania FDA, ostatecznie będą w stanie dostarczyć badaczom wiodących kandydatów molekularnych na każdą chorobę.

Wyzwaniem branży farmaceutycznej nie jest już, czy przyjąć AI-napędzaną komputacyjną projektowanie leków, ale jak szybko i skutecznie można ją zintegrować z istniejącymi pipeline’ami rozwojowymi. Chociaż pozostają wyzwania, wczesne dowody sugerują, że AI i chemia komputacyjna posiadają klucz do lepszych leków opracowanych bardziej efektywnie i docierających do większej liczby pacjentów szybciej niż kiedykolwiek wcześniej.