AlphaGenome 2 van Google DeepMind voorspelt effecten van varianten per celtoestand

Google DeepMind kondigde AlphaGenome 2 op 11 november 2026 aan: een deep-learningmodel dat voorspelt hoe DNA-varianten de genregulatie in afzonderlijke celtypen en celtoestanden beïnvloeden. Het model is getraind op meer dan 100 miljoen individuele celprofielen en is beschikbaar voor niet-commercieel onderzoek; voor commercieel onderzoek is het beschikbaar als besloten preview.

De introductie verhelpt een blinde vlek in genomische modellen die naar weefsels als geheel kijken: een variant kan alleen van belang zijn in een gespecialiseerd celtype of in een cel die door ziekte is geactiveerd, waardoor het signaal ervan wordt afgezwakt in een weefselgemiddelde. AlphaGenome 2 baseert elke voorspelling juist op een geselecteerd weefsel, celtype of celtoestand, waaronder toestanden die zijn afgeleid van een eigen single-cel-experiment van de onderzoeker.

Het eerdere AlphaGenome 1 voorspelde moleculaire activiteit in uiteenlopende weefsels, terwijl de AlphaGenome Atlas voorspellingen bood voor alle 9 miljard mogelijke veranderingen van één letter in het menselijk genoom. AlphaGenome 2 is een afzonderlijke modelrelease, geen uitbreiding van die vooraf berekende atlas.

Een model dat rekening houdt met de celidentiteit

AlphaGenome 1 genereerde vanuit een DNA-sequentie van één miljoen letters tegelijkertijd vaste uitvoer voor bulkweefsels en cellijnen. AlphaGenome 2 beoordeelt één conditie per keer en voert die conditie door het hele netwerk, zodat het model kan weergeven hoe dezelfde DNA-sectie in verschillende celtypen anders wordt afgelezen. De uitkomsten omvatten genexpressie, RNA-splicing en chromatintoegankelijkheid; daarnaast zijn DNA-methylering op CpG-plaatsen toegevoegd aan de mogelijkheden van het oorspronkelijke model.

In het technische artikel wordt beschreven hoe het model is getraind op bulk- en single-celgegevens van mensen en muizen. Onderzoekers kunnen single-cell-RNA-seqgegevens uit een nieuw experiment aanleveren, een momentopname van genactiviteit; een celencoder zet die om in een conditie zonder dat verdere finetuning nodig is. Daardoor kan het model voorspellingen doen voor datasets en celtoestanden die het nog niet eerder heeft gezien.

Met hetzelfde ontwerp kunnen ontbrekende experimentele metingen worden aangevuld. Op basis van alleen genexpressiegegevens kan AlphaGenome 2 niet-gemeten eigenschappen voorspellen, zoals chromatintoegankelijkheid — of DNA-segmenten openstaan voor regulatie — zodat onderzoekers kunnen bepalen welke vervolgexperimenten prioriteit verdienen. Daar staat een hogere rekenlast tegenover: voor elke conditie is een afzonderlijke voorspelling nodig, waardoor het model intensiever te gebruiken is dan multitaskmodellen met vaste sporen.

Benchmarks voor varianten en ziektevoorbeelden

Volgens het artikel van DeepMind wist AlphaGenome 2 in TenK10K, een single-cel-immuundataset met 28 celtypen, 30% van de vermoedelijk causale, aan genexpressie gekoppelde varianten terug te vinden bij een precisie van 90%. Voor AlphaGenome 1, dat was gefinetuned op single-celgegevens, was dat 16%. Het model bepaalde de richting van het effect van varianten in 43% van de gevallen met een nauwkeurigheid van 90%, tegenover 23%. Voor genoomregio’s die niet in de training waren opgenomen, verklaarde het model bovendien mediaan 34% van de variatie in genexpressie die specifiek is voor celtypen binnen een weefsel, tegenover 23% voor dezelfde gefinetunede voorganger. Deze evaluaties meten regulatoire verschillen tussen verwante cellen, precies het probleem waarvoor de conditionele architectuur is ontworpen.

DeepMind beschrijft ook twee onderzoeksvoorbeelden van analyses die rekening houden met de celtoestand. In een analyse van inflammatoire darmziekten signaleerde AlphaGenome 2 rs2836882 uit een verzameling van zeven geloofwaardige varianten, koppelde het die variant aan ETS2 op ongeveer 290 kilobasen afstand en lokaliseerde het voorspelde effect in darmmonocyten en macrofagen. Daarmee werd een mechanisme gereproduceerd dat eerder experimenteel was vastgesteld. Op basis van single-celgegevens uit een onderzoek naar een mRNA-vaccin tegen COVID-19, die nieuw waren voor het model, maakte het onderscheid tussen door vaccinatie geactiveerde T-cellen en rustende T-cellen. Ook voorspelde het een sterker effect voor een variant die verband houdt met ernstige COVID-19 wanneer de cellen geactiveerd waren. Samen laten deze voorbeelden zien dat het voorspelde effect van een variant zowel van het celtype als van de actuele toestand kan afhangen.

Vooraf berekende bronnen en API-toegang

DeepMind heeft twee bronnen vooraf berekend voor onderzoekers die niet zelf vergelijkingen op grote schaal willen uitvoeren. De ene brengt enhancer-genkoppelingen in kaart voor 640 primaire single-celreferentiecondities en 39.323 eiwitcoderende en lange niet-coderende RNA-genen. Enhancers zijn regulatoire DNA-segmenten die op grote afstand van hun doelgenen actief kunnen zijn. De andere bron kent scores toe aan meer dan 6,8 miljoen unieke, veelvoorkomende en met eigenschappen geassocieerde varianten van één letter in 510 menselijke condities, om mogelijke causale varianten, doelgenen, effectrichtingen en relevante celtoestanden te identificeren.

Bij de lancering waren AlphaGenome 2 en Colab-tutorials over conditionering op genexpressie via de AlphaGenome API beschikbaar voor niet-commercieel onderzoek; commercieel onderzoek was beschikbaar als besloten preview. Volgens de officiële documentatie is niet-commercieel gebruik van de API gratis en verschilt het aantal toegestane query’s afhankelijk van de vraag. DeepMind is ook van plan AlphaGenome 2 Skills uit te brengen voor Google Antigravity, zijn platform voor agentgestuurde ontwikkeling. Peter Donnelly, CEO van Genomics PLC, zei dat hij ernaar uitkeek AlphaGenome 2 in het Mystra-platform van het bedrijf op te nemen. Hij omschreef voorspellingsmodellen voor sequenties als hulpmiddelen om van associatiesignalen te komen tot informatie die nodig is voor de ontwikkeling van geneesmiddelen.

Het artikel waarschuwt dat AlphaGenome 2 zelfs bij een hoge precisie slechts een minderheid terugvindt van de varianten die verband houden met genexpressie of ziekte en die volgens statistische analyses waarschijnlijk oorzakelijk zijn. Het model kan effecten onderschatten buiten het toegankelijke chromatine, bij zeer ver weg gelegen regulerende elementen of via mechanismen die na de transcriptie actief zijn. Tijdelijke, gestimuleerde en ziektegebonden toestanden zijn in de trainingsgegevens en het vooraf samengestelde variantpanel nog altijd ondervertegenwoordigd, en fijne subpopulaties van neuronen blijven moeilijk van elkaar te onderscheiden.

Die representaties van condities zijn afkomstig uit observationele profielen in een stabiele toestand en leggen daarom correlaties vast, geen causale verbanden. Het is onzeker of het model reacties op het uitschakelen van genen, overexpressie of dynamische overgangen tussen celtoestanden kan voorspellen. DeepMind beperkt het gebruik van beide versies van AlphaGenome tot onderzoek; geen van beide is gevalideerd of goedgekeurd voor klinische of diagnostische doeleinden.

De belangrijkste consequentie is een gerichtere route van een ziekteassociatie naar een kandidaatvariant, doelgen en celtoestand. AlphaGenome 2 kan die zoektocht in honderden condities verfijnen, maar doordat het niet alle varianten terugvindt en celtoestanden alleen in termen van correlaties weergeeft, moeten de daaruit voortkomende hypothesen nog steeds experimenteel worden getoetst.