Google DeepMind presenteert AlphaGenome om de functie van het humane genoom te ontcijferen

Google DeepMind heeft AlphaGenome vrijgegeven op 28 januari, een AI-model dat voorspelt hoe DNA-sequenties worden omgezet in biologische functies, waarbij het tot één miljoen basenparen tegelijk verwerkt en bestaande modellen overtreft in 25 van de 26 variant-effectvoorspellingstests.

Het model, gepubliceerd in Nature en gedetailleerd op de DeepMind-blog, vertegenwoordigt een significante vooruitgang in computationele genomics. Waar eerdere modellen afzonderlijke systemen voor verschillende voorspellingstaken vereisten, behandelt AlphaGenome alles, van genexpressie tot chromatin-toegankelijkheid, in één geïntegreerde architectuur.

“AlphaGenome kan over een lange strekking van DNA kijken en voorspellen waar de kritieke regulatorische elementen zijn en hun downstream-effecten op genexpressie,” schreef het DeepMind-team in hun aankondiging. Het miljoen-tokencontextvenster van het model stelt het in staat om lange-afstandinteracties tussen verre DNA-regio’s te vangen die van invloed zijn op hoe genen worden ingeschakeld en uitgeschakeld.

Hoe het werkt

AlphaGenome combineert twee neurale netwerkarchitecturen: een Borzoi-achtig 1D-convolutioneel netwerk voor het verwerken van ruwe DNA-sequenties en een U-Net-architectuur aangepast vanuit beeldsegmentatie. Deze hybride benadering laat het model toe om zowel de sequentiële aard van DNA als de complexe ruimtelijke relaties tussen regulatorische elementen te behandelen.

De trainingsdata omvatten ongeveer 7.000 genomicsporen van de ENCODE- en FANTOM-consortia – massive collaboratieve inspanningen die functionele elementen in het humane genoom hebben gecatalogiseerd. Het model leert om signalen van experimentele assays te voorspellen die genexpressie, DNA-toegankelijkheid, proteïnebinding en chromatinemodificaties meten.

Voor onderzoekers ligt de praktische waarde in de voorspelling van variant-effecten. Wanneer het genoom van een patiënt een mutatie bevat, moeten clinici weten of die variant van belang is. AlphaGenome kan voorspellen hoe een enkel nucleotideverandering het hele regulatorische landschap beïnvloedt, waarbij mogelijk ziekteverwekkende varianten worden gemarkeerd die huidige methoden missen.

Het model behaalde sterke resultaten op benchmarks die zijn vermogen testen om te voorspellen hoe genetische varianten genexpressie en regulatorische elementactiviteit beïnvloeden. Op expressiekwantitatieve traitloci (eQTL’s) – varianten die bekend staan om genexpressieniveaus te beïnvloeden – evenaarde of overtrof AlphaGenome gespecialiseerde modellen die specifiek voor die taken waren getraind.

Open Source Beschikbaarheid

DeepMind heeft de broncode van AlphaGenome op GitHub vrijgegeven voor niet-commercieel gebruik, waarmee het lab zijn patroon van het beschikbaar maken van fundamentele biologietools voor het publiek voortzet. Het repository bevat modelgewichten, inferentiecode en documentatie voor het uitvoeren van voorspellingen op aangepaste sequenties.

De open release volgt het model dat is ingesteld door AlphaFold, DeepMinds tool voor eiwitstructuurvoorspelling die door meer dan 3 miljoen onderzoekers is gebruikt sinds de release in 2021. AlphaGenome adresseert een complementair probleem: terwijl AlphaFold voorspelt hoe eiwitten eruitzien, voorspelt AlphaGenome wanneer en waar genen die eiwitten produceren.

Google DeepMind-CEO Demis Hassabis heeft biologie gepositioneerd als een primaire toepassingsdomein voor de AI-mogelijkheden van het lab. Het genomicswerk breidt DeepMinds ambities uit voorbij de conversational AI en taalmodellen die producten zoals Gemini aandrijven, waarbij vergelijkbare architectonische innovaties worden toegepast op wetenschappelijke problemen.

Waarom dit ertoe doet

Het humane genoom bevat ongeveer 3 miljard basenparen, maar slechts ongeveer 1,5% codeert rechtstreeks voor eiwitten. De overige 98,5% – lange tijd afgedaan als “junk DNA” – bevat regulatorische elementen die controleren wanneer, waar en hoeveel genen worden geëxprimeerd. Mutaties in deze niet-coderende regio’s veroorzaken ziekten, maar het identificeren van welke varianten ertoe doen is buitengewoon moeilijk.

Traditionele methoden vereisen dure, tijdrovende experimenten om individuele varianten te testen. Machine learning-modellen zoals AlphaGenome kunnen duizenden varianten computationeel screenen, waarbij ze prioriteit geven aan welke varianten experimentele follow-up verdienen. Voor de diagnose van zeldzame ziekten, waarbij patiënten vaak nieuwe varianten met onbekende effecten dragen, kan deze mogelijkheid de weg van sequentie naar diagnose versnellen.

De mogelijkheid van het model om miljoen basenpaarcontexten te verwerken is bijzonder significant. Genregulatorische elementen kunnen honderdduizenden basenparen weg liggen van de genen die ze controleren, communicerend via complexe 3D-vouwing van DNA. Eerdere modellen met kortere contextvensters konden deze lange-afstandafhankelijkheden niet vangen.

AlphaGenome maakt deel uit van een groeiend ecosysteem van AI-hulpmiddelen die biologisch onderzoek transformeren. Eiwitstructuurvoorspelling, geneesmiddelontdekking en nu genregulatie zijn steeds meer haalbare problemen voor machine learning. Voor de genetische onderzoeksgemeenschap democratiseert de open beschikbaarheid van deze modellen de toegang tot computationele mogelijkheden die eerder beperkt waren tot goed gefinancierde laboratoria.

De beperkingen van het model zijn ook duidelijk vanuit de presentatie van DeepMind. Terwijl AlphaGenome uitstekend is in het voorspellen van experimentele metingen, vereist het vertalen van die voorspellingen naar klinische resultaten aanvullende validatie. De kloof tussen het voorspellen van chromatin-toegankelijkheid en het voorspellen van ziekterisico blijft aanzienlijk.

Voorlopig fungeert AlphaGenome als een onderzoekstool – een die het begrip van hoe het genoom werkt kan versnellen, zelfs als klinische toepassingen nog jaren weg zijn. De 3.000 wetenschappers in 160 landen die het model al gebruiken, suggereren dat de onderzoeksgemeenschap onmiddellijke waarde ziet in wat DeepMind heeft gebouwd.