John Beeler, Ph.D., SVP di Sviluppo Aziendale, BPGbio – Serie di Interviste

John Beeler, Ph.D., SVP di Sviluppo Aziendale presso BPGbio, porta con sé oltre due decenni di esperienza nel settore biotecnologico e nello sviluppo aziendale, con una vasta esperienza in terapie innovative. Prima di unirsi a BPGbio, ha ricoperto recentemente il ruolo di Business Development Search & Evaluation Lead presso Bristol-Myers Squibb (BMY ), dove ha svolto un ruolo fondamentale nella ricerca e valutazione di opportunità di licenza e partnership strategiche.

BPGbio è una società biotecnologica clinica di punta, che si concentra sulla biologia dei mitocondri e sull’omeostasi proteica, e utilizza l’intelligenza artificiale per sviluppare terapie innovative. La società ha una pipeline di terapie sviluppate con l’AI che copre oncologia, malattie rare e neurologia, con diverse terapie in fase di sperimentazione clinica avanzata. L’approccio innovativo di BPGbio si basa sulla piattaforma Interrogative Biology NAi, protetta da oltre 400 brevetti statunitensi e internazionali; su uno dei più grandi biobanche cliniche non governative del mondo, con campioni longitudinali; e sull’accesso esclusivo al supercomputer più potente del mondo.

Qual è l’ispirazione alla base della piattaforma Interrogative Biology NAi, e come si differenzia BPGbio da altre società biotecnologiche che utilizzano l’AI?

Da quando mi sono unito a BPGbio, sono stato costantemente impressionato dalla profondità dell’innovazione e della visione a lungo termine che ha portato alla creazione della piattaforma Interrogative Biology NAi. Come persona che ha trascorso due decenni nel settore biotecnologico e nello sviluppo aziendale, valutando una vasta gamma di piattaforme e società, posso dire che NAi si distingue per la sua fondazione basata sulla biologia e la profondità dei dati che interroga.

BPGbio è stata tra le prime a utilizzare l’AI per la scoperta di farmaci. Nel corso degli ultimi 15 anni, il team ha raffinato NAi in una piattaforma che integra dati multi-omics proprietari e una delle più grandi biobanche longitudinali del mondo. A differenza di altre società che si basano su tecnologie ristrette o dataset pubblici per un singolo programma di scoperta di malattie, noi integriamo capacità multi-omics con la nostra biobanca proprietaria, che ospita centinaia di migliaia di campioni longitudinali clinicamente annotati, e utilizziamo l’AI bayesiana, non il modeling generativo, per scoprire relazioni causa-effetto che possono informare virtualmente ogni fase della scoperta di farmaci e aumentare la probabilità di successo nello sviluppo clinico. Non stiamo solo identificando bersagli; stiamo utilizzando l’AI per progettare i nostri trial clinici, comprendere i risultati dei nostri trial clinici e raffinare le nostre terapie.

I nostri risultati parlano da soli: abbiamo una delle pipeline cliniche più avanzate e robuste nel settore biotecnologico AI. Questa pipeline include due trial di fase 2 attivi in cancri aggressivi, più programmi pronti per la fase 3 e oltre cento bersagli e biomarcatori innovativi che abbiamo identificato utilizzando i nostri modelli AI.

Come funziona l’approccio biology-first di BPGbio per accelerare e ridurre i rischi nel processo di scoperta di farmaci?

Lo sviluppo di farmaci ha un tasso di successo di circa il 10% per l’approvazione della FDA, riflettendo i rischi e le sfide sostanziali associate all’introduzione di un nuovo farmaco sul mercato. Quindi, non è importante quanto velocemente e quanti bersagli si scoprono, ma la qualità che conta.

Se l’AI può aiutare ad accelerare il processo di scoperta, applicare l’AI, specialmente l’AI generativa, ai same dataset pubblici utilizzati nel processo tradizionale di scoperta di farmaci, non cambierà necessariamente gli esiti dei trial clinici, che è l’unica cosa che conta.

Il nostro approccio biology-first garantisce la qualità, la profondità, l’accuratezza, la completezza e la quantità dei dati che vengono forniti ai nostri modelli AI. Nella nostra analisi multi-omics, andiamo ben oltre l’analisi dell’RNA e del DNA. Oltre alla genomica e alla trascrittomica, i nostri scienziati profilano la proteomica, la lipidomica e la metabolomica su tutti i livelli della biologia umana – organo, tessuto, cellula e organelli – e alimentiamo i dati multi-omics non distorti con i nostri modelli AI causali per nuove informazioni.

Questo approccio ampio e basato sull’AI ci consente di guardare oltre l’area della malattia per trovare la “causa radice” più velocemente. Dopo che l’AI aiuta a trovare la “causa radice” e prima di procedere ai trial clinici, torniamo al laboratorio umido per validare le informazioni dell’AI sono accurate. La concentrazione sulla biologia umana ci aiuta ad accelerare e ridurre i rischi nel nostro processo di scoperta e sviluppo.

Questo approccio a ciclo chiuso riduce l’incertezza e riduce i rischi nel processo di sviluppo. Dal mio punto di vista nello sviluppo aziendale, questo è fondamentale per costruire la fiducia con i potenziali partner – perché il nostro approccio migliora la probabilità di successo fin dall’inizio.

Come l’integrazione dell’AI con il supercomputer più veloce del mondo, Frontier, migliora la vostra capacità di analizzare i dati dei pazienti e identificare bersagli di farmaci?

Attraverso una partnership con il Dipartimento dell’Energia degli Stati Uniti, abbiamo accesso esclusivo al supercomputer Frontier presso il Laboratorio Nazionale di Oak Ridge per l’analisi dello sviluppo di farmaci. Questo supercomputer può eseguire 1,35 quintilioni di calcoli al secondo.

Questo potere computazionale ci consente di utilizzare il nostro set di dati per identificare modelli, correlazioni, causalità e informazioni azionabili che altrimenti rimarrebbero oscurate nelle analisi su scala ridotta e ridurre il tempo necessario da mesi a ore.

Ad esempio, durante la pandemia di COVID, abbiamo analizzato i dati medici elettronici (EMR) di 280.000 pazienti insieme alle loro informazioni cliniche. Abbiamo identificato fattori di rischio genetici per gruppi etnici specifici, aprendo la strada alla medicina personalizzata. Abbiamo analizzato 1,2 miliardi di materiali diversi per scoprire potenziali trattamenti per COVID in poche ore.

Dal punto di vista commerciale, questo potere computazionale ci consente di sbloccare informazioni più velocemente e più efficacemente di altri, accelerando il tempo per la partnership, i trial clinici e, in ultima analisi, il beneficio per il paziente.

BPGbio ha programmi clinici per il glioblastoma e il cancro al pancreas. Quali informazioni uniche ha scoperto la piattaforma NAi in questi settori e come hanno plasmato i vostri trial?

BPGbio sta attualmente conducendo un trial di fase 2b sul glioblastoma (GBM) e ha completato un trial di fase 2a per il cancro al pancreas, entrambi i trial con il nostro candidato farmaco BPM31510.

Attraverso la piattaforma NAi, abbiamo capito che la maggior parte dei tumori solidi aggressivi sono causati da disfunzioni mitocondriali nell’ambiente tumorale. BPM31510 è un nanodispersione contenente ubidecarenone con effetti anti-cancro mediati da meccanismi molecolari nei mitocondri che attivano il processo di morte cellulare regolata. Abbiamo condotto uno studio clinico aperto con 128 pazienti su BPM31510 e i risultati del trial clinico hanno confermato le informazioni che NAi aveva scoperto. NAi ha successivamente aiutato a ottimizzare virtualmente ogni aspetto di queste terapie, dalla dose ottimale e dal timing alla selezione dei pazienti. Il nostro trial GBM sta attualmente reclutando e ci aspettiamo di riportare i risultati del nostro trial GBM di fase 2 più tardi quest’anno.

Malattie rare come la deficienza primaria di CoQ10 ed epidermolisi bollosa sono un focus chiave per BPGbio. Quali sfide e opportunità vedete nel trattare queste condizioni?

Le malattie rare pediatriche spesso mancano di opzioni di trattamento efficaci a causa della loro complessità e della bassa prevalenza, e i bambini con queste condizioni di solito affrontano aspettative di vita brevi. Ciò presenta sfide per il reclutamento dei trial, la navigazione normativa e lo sviluppo terapeutico.

Presso BPGbio, siamo orgogliosi di affrontare queste sfide complesse. Il nostro composto principale, BPM31510, ha ricevuto più designazioni dalla FDA, tra cui Orphan Drug e Rare Pediatric Disease, per entrambi la deficienza primaria di CoQ10 e l’epidermolisi bollosa (EB). Questi sono importanti traguardi che riflettono il potenziale clinico dei nostri programmi e aprono la porta a voucher di revisione prioritaria in caso di approvazione.

Stiamo pianificando un trial di fase 3 per la deficienza primaria di CoQ10 e stiamo attivamente esplorando partnership per avanzare il nostro programma EB. Ciò include la valutazione di formulazioni topiche come opzioni di trattamento. Crediamo che la piattaforma di BPGbio possa avere un impatto trasformativo in questo settore.

L’AI bayesiana svolge un ruolo significativo nella vostra piattaforma. Come aiuta specificamente nell’identificazione di bersagli di farmaci o biomarcatori innovativi?

L’AI bayesiana consente alla nostra piattaforma di andare oltre l’identificazione di associazioni per scoprire relazioni causa-effetto che guidano la malattia. Modella l’incertezza, tiene conto della variabilità dei dati e genera previsioni estremamente robuste che guidano la scoperta di terapie e biomarcatori.

Integrando dati multi-omics longitudinali e clinici, i nostri modelli possono identificare i meccanismi biologici alla base della progressione della malattia e i punti di intervento ottimali. Ciò rende il processo di scoperta più preciso e lo sviluppo successivo più prevedibile.

Dal punto di vista strategico, questo è incredibilmente prezioso. Validare cosa bersagliare e perché conta biologicamente cambia il modo in cui si priorizzano i programmi, si progettano i trial e si parla con i partner. Costruisce fiducia nella scienza.

Il vostro lavoro sugli enzimi E2 per il degrado proteico mirato è rivoluzionario. Come la piattaforma NAi ha superato le sfide tradizionali nel bersagliare “proteine non trattabili”?

Il programma di degrado proteico mirato E2-based di BPGbio è una delle aree più emozionanti e innovative della nostra pipeline. Gli approcci tradizionali di degrado proteico mirato si basano su ligasi E3, che limitano la portata del bersaglio e possono portare a resistenza ai farmaci. Il nostro approccio utilizza complessi di enzimi E2 post-traduzionalmente modificati – scoperti dalla piattaforma NAi – per espandere il proteoma trattabile.

Questo è un approccio first-in-class e l’attrazione iniziale che stiamo vedendo ha attirato l’attenzione in tutto il settore farmaceutico e biotecnologico. Stiamo attualmente applicando questo all’oncologia, alla neurologia e alle malattie rare. È un ottimo esempio di come NAi non solo supporti la scoperta, ma ci consenta di ripensare cosa è possibile nello sviluppo di farmaci.

Come BPGbio bilancia le informazioni guidate dall’AI con la supervisione umana per garantire la validità delle vostre scoperte?

Presso BPGbio, vediamo l’AI come uno strumento potente, ma non come un sostituto dell’esperienza umana. Le nostre informazioni guidate dall’AI sono radicate in dati biologici di alta qualità e vengono continuamente convalidate dai nostri team di biologi, clinici e scienziati dei dati.

Questa collaborazione garantisce che ogni informazione venga messa nel contesto biologico e clinico. È una delle ragioni per cui BPGbio ha raggiunto un tale alto tasso di successo nei trial clinici – combiniamo la velocità e la scala dell’AI con la rigorosità scientifica e il giudizio che solo gli esperti possono portare.

Qual è il potenziale per i biomarcatori scoperti dall’AI per rivoluzionare la diagnosi precoce in malattie come il morbo di Parkinson?

Il potere della nostra piattaforma risiede nella sua capacità di interrogare la biologia in modo ampio e profondo – quindi, quando NAi scopre un bersaglio per scopi terapeutici, può spesso essere utilizzato anche diagnosticamente.

Nel morbo di Parkinson, abbiamo costruito modelli di biologia dei sistemi utilizzando campioni di pazienti da quasi 400 individui presso l’Istituto del Parkinson e abbiamo identificato N-acetilputrescina (NAP) come un nuovo biomarcatore basato sul sangue. Abbiamo validato questo tramite un pannello diagnostico certificato CLIA e il nostro studio pubblicato ha mostrato che, combinato con caratteristiche cliniche come la perdita dell’olfatto e del disturbo del sonno REM, il pannello migliora significativamente l’accuratezza diagnostica e la valutazione del rischio precoce. Ciò ha il potenziale per consentire un intervento più precoce e migliorare gli esiti dei pazienti.

Qual è il ruolo che vedete BPGbio svolgere nel plasmare il futuro della medicina di precisione?

Non esiste un approccio unico per trattare i pazienti. L’AI basata sulla biologia ha il potenziale di trasformare la medicina di precisione scoprendo nuove informazioni che aiutano a sottotipizzare i pazienti, migliorando così la progettazione dei trial, la stratificazione dei pazienti e i tassi di successo terapeutico. Queste informazioni porteranno a un sviluppo più efficiente di diagnostici e trattamenti per una gamma di malattie rare e complesse.

Utilizzando l’AI per interrogare rigorosamente gli input biologici e i modelli traslazionali, l’industria può sbloccare appieno il potenziale dell’AI per trasformare lo sviluppo di farmaci e fornire innovazioni che affrontano le esigenze mediche insoddisfatte. Il prossimo capitolo della medicina di precisione sarà scritto da coloro che possono accoppiare l’innovazione con l’impatto, e BPGbio è pronto a guidare questa carica. Grazie per la grande intervista, i lettori che desiderano saperne di più possono visitare BPGbio.