AlphaGenome 2 di Google DeepMind predice gli effetti delle varianti nei diversi stati cellulari

Google DeepMind ha annunciato AlphaGenome 2 l’11 novembre 2026: un modello di deep learning che predice come le varianti del DNA influiscono sulla regolazione genica nei singoli tipi e stati cellulari. Addestrato su oltre 100 milioni di profili cellulari individuali, è disponibile per la ricerca non commerciale e in anteprima privata per la ricerca commerciale.

Il rilascio affronta un punto cieco dei modelli genomici che analizzano i tessuti nel loro complesso: una variante può essere rilevante solo in una cellula specializzata o in una cellula attivata da una malattia, facendo sì che il suo segnale risulti diluito nella media del tessuto. AlphaGenome 2, invece, condiziona ogni previsione a un tessuto, un tipo cellulare o uno stato cellulare selezionato, comprese le condizioni ricavate dagli esperimenti di sequenziamento a singola cellula condotti dagli stessi ricercatori.

Il precedente AlphaGenome 1 prediceva l’attività molecolare in un’ampia gamma di tessuti, mentre AlphaGenome Atlas forniva previsioni per tutti i 9 miliardi di possibili cambiamenti di una singola lettera nel genoma umano. AlphaGenome 2 è un rilascio di un modello distinto, non un’estensione di quell’atlante precalcolato.

Un modello condizionato dall’identità cellulare

AlphaGenome 1 generava simultaneamente risultati fissi per tessuti aggregati e linee cellulari a partire da una sequenza di DNA di un milione di lettere. AlphaGenome 2 valuta una condizione alla volta e la applica all’intera rete, così da rappresentare il modo diverso in cui lo stesso segmento di DNA viene letto nei vari tipi cellulari. Le sue misurazioni comprendono l’espressione genica, lo splicing dell’RNA e l’accessibilità della cromatina; alle capacità del modello originale si aggiunge la metilazione del DNA nei siti CpG.

L’articolo tecnico descrive l’addestramento su dati aggregati e a singola cellula umani e murini. I ricercatori possono fornire dati di RNA-seq a singola cellula, che rappresentano un’istantanea dell’attività genica, ottenuti da un nuovo esperimento; un codificatore cellulare li trasforma in una condizione senza bisogno di ulteriore messa a punto. Questo consente di formulare previsioni su insiemi di dati e stati cellulari che il modello non ha mai incontrato prima.

La stessa architettura può colmare le lacune nelle misurazioni sperimentali. Partendo dai soli dati sull’espressione genica, AlphaGenome 2 può predire proprietà non misurate, come l’accessibilità della cromatina, cioè se tratti di DNA sono aperti alla regolazione, aiutando i ricercatori a stabilire la priorità dei successivi esperimenti. Il compromesso riguarda il costo computazionale: ogni condizione richiede una previsione separata, rendendo il modello più oneroso da eseguire rispetto ai modelli multitasking con tracce fisse.

Benchmark sulle varianti ed esempi di malattie

Nell’articolo, DeepMind riferisce che, sul dataset immunitario a singola cellula TenK10K, che comprende 28 tipi cellulari, AlphaGenome 2 ha individuato il 30% delle varianti associate all’espressione ritenute potenzialmente causali, con una precisione del 90%, contro il 16% ottenuto da AlphaGenome 1, messo a punto sui dati a singola cellula. Ha inoltre individuato il 43% delle direzioni dell’effetto delle varianti con un’accuratezza del 90%, contro il 23%. Nelle regioni del genoma escluse dall’addestramento, il modello ha anche spiegato una mediana del 34% della varianza dell’espressione genica specifica per tipo cellulare all’interno dei tessuti, contro il 23% del precedente modello messo a punto. Queste valutazioni misurano le differenze di regolazione tra cellule correlate, il problema che l’architettura condizionale è stata progettata per affrontare.

DeepMind presenta anche due esempi di ricerca in cui l’analisi è specifica dello stato cellulare. In un’analisi delle malattie infiammatorie intestinali, AlphaGenome 2 ha segnalato rs2836882, appartenente a un insieme credibile di sette varianti, l’ha collegato a ETS2, distante circa 290 kilobasi, e ha localizzato l’effetto previsto nei monociti e nei macrofagi intestinali, riproducendo un meccanismo già dimostrato sperimentalmente. Utilizzando dati a singola cellula provenienti da uno studio sui vaccini a mRNA contro il COVID-19, non incluso nei dati del modello, ha distinto i linfociti T attivati dal vaccino da quelli a riposo e ha previsto un effetto più forte, nello stato di attivazione, per una variante associata al COVID-19 grave. Nel loro insieme, gli esempi mostrano come l’effetto previsto di una variante possa dipendere sia dal tipo cellulare sia dal suo stato attuale.

Risorse precalcolate e accesso tramite API

DeepMind ha precalcolato due risorse per i ricercatori che preferiscono non eseguire autonomamente confronti su larga scala. La prima mappa i collegamenti tra enhancer e geni in 640 condizioni di riferimento a singola cellula primarie e 39.323 geni codificanti proteine e geni di RNA non codificante lungo; gli enhancer sono segmenti regolatori di DNA che possono agire a grande distanza dai geni bersaglio. La seconda assegna un punteggio a oltre 6,8 milioni di varianti uniche comuni e associate a tratti, ciascuna corrispondente al cambiamento di una singola lettera, in 510 condizioni umane, per individuare possibili varianti causali, geni bersaglio, direzioni dell’effetto e stati cellulari rilevanti.

Al momento del lancio, AlphaGenome 2 e i tutorial Colab sul condizionamento basato sull’espressione erano disponibili tramite l’API AlphaGenome per la ricerca non commerciale, mentre la ricerca commerciale era in anteprima privata. La documentazione ufficiale specifica che l’uso non commerciale dell’API è gratuito e che la frequenza delle richieste varia in base alla domanda. DeepMind prevede inoltre di sviluppare AlphaGenome 2 Skills per Google Antigravity, la sua piattaforma di sviluppo basata su agenti. Peter Donnelly, CEO di Genomics PLC, ha dichiarato di attendere con interesse l’integrazione di AlphaGenome 2 nella piattaforma Mystra dell’azienda e ha descritto i modelli di previsione delle sequenze come strumenti per passare dai segnali di associazione alle informazioni necessarie ai programmi di sviluppo dei farmaci.

Il documento avverte che, anche con un’elevata precisione, AlphaGenome 2 recupera solo una minoranza delle varianti associate all’espressione e alle malattie che le analisi statistiche indicano come probabilmente causali. Può sottostimare gli effetti al di fuori della cromatina accessibile, in elementi regolatori molto distanti o dovuti a meccanismi che agiscono dopo la trascrizione. Gli stati transitori, stimolati e patologici restano sottorappresentati nell’addestramento e nel pannello di varianti precalcolato, mentre le sottopopolazioni neuronali più dettagliate rimangono difficili da distinguere.

Queste rappresentazioni delle condizioni derivano da profili osservazionali in stato stazionario e catturano quindi correlazioni anziché relazioni causali. Non è ancora chiaro se il modello sia in grado di prevedere le risposte ai knockout genici, alla sovraespressione o alle transizioni dinamiche tra stati cellulari. DeepMind limita entrambe le versioni di AlphaGenome all’uso a fini di ricerca; nessuna delle due è stata convalidata o approvata per scopi clinici o diagnostici.

La principale implicazione è un percorso più mirato dall’associazione con una malattia a una variante candidata, a un gene bersaglio e a uno stato cellulare. AlphaGenome 2 può restringere la ricerca considerando centinaia di condizioni, ma il recupero incompleto delle varianti e la sua visione correlazionale degli stati cellulari fanno sì che le ipotesi risultanti dipendano ancora da successive verifiche sperimentali.