Dott. Serafim Batzoglou, Chief Data Officer di Seer – Serie di interviste

Serafim Batzoglou è Chief Data Officer di Seer. Prima di unirsi a Seer, Serafim ha ricoperto il ruolo di Chief Data Officer presso Insitro, guidando l’apprendimento automatico e la scienza dei dati nel loro approccio alla scoperta di farmaci. Prima di Insitro, ha ricoperto il ruolo di VP di Biologia Computazionale e Applicata presso Illumina, guidando la ricerca e lo sviluppo tecnologico di AI e saggi molecolari per rendere i dati genomici più interpretabili nella salute umana.

Cosa ti ha inizialmente attratto verso il campo della genomica?

Ho iniziato a interessarmi al campo della biologia computazionale all’inizio del mio dottorato in informatica al MIT, quando ho seguito un corso sull’argomento tenuto da Bonnie Berger, che è diventata la mia relatrice di tesi, e David Gifford. Il progetto del genoma umano stava guadagnando slancio durante il mio dottorato. Eric Lander, che dirigeva il Centro del Genoma al MIT, è diventato il mio co-relatore di tesi e mi ha coinvolto nel progetto. Motivato dal progetto del genoma umano, ho lavorato sull’assemblaggio del genoma completo e sulla genomica comparativa del DNA umano e del topo.

Poi mi sono trasferito all’Università di Stanford come docente presso il Dipartimento di Informatica, dove ho trascorso 15 anni e ho avuto il privilegio di aver guidato circa 30 studenti di dottorato incredibilmente talentuosi e molti ricercatori post-dottorato e studenti universitari. Il focus del mio team è stato l’applicazione di algoritmi, apprendimento automatico e strumenti software per l’analisi di grandi quantità di dati genomici e biomolecolari. Ho lasciato Stanford nel 2016 per guidare un team di ricerca e sviluppo tecnologico presso Illumina. Da allora, ho avuto il piacere di guidare team di R&S in azienda. Trovo che il lavoro di squadra, l’aspetto aziendale e un impatto più diretto sulla società siano caratteristiche dell’industria rispetto all’accademia. Ho lavorato in aziende innovative durante la mia carriera: DNAnexus, che ho co-fondato nel 2009, Illumina, Insitro e ora Seer. La computazione e l’apprendimento automatico sono essenziali in tutta la catena tecnologica nella biotecnologia, dalla tecnologia di sviluppo, all’acquisizione dei dati, all’interpretazione dei dati biologici e alla traduzione nella salute umana.

Negli ultimi 20 anni, la sequenziazione del genoma umano è diventata molto più economica e veloce. Ciò ha portato a una crescita drammatica del mercato della sequenziazione del genoma e a una più ampia adozione nell’industria delle scienze della vita. Siamo ora sull’orlo di avere dati genomici, multi-omici e fenotipici di dimensioni sufficienti per rivoluzionare in modo significativo l’assistenza sanitaria, compresa la prevenzione, la diagnosi, il trattamento e la scoperta di farmaci. Possiamo scoprire sempre più le basi molecolari delle malattie per gli individui attraverso l’analisi computazionale dei dati genomici, e i pazienti hanno la possibilità di ricevere trattamenti personalizzati e mirati, in particolare nelle aree del cancro e delle malattie genetiche rare. Oltre all’uso ovvio in medicina, l’apprendimento automatico combinato con le informazioni genomiche ci consente di ottenere informazioni su altre aree della nostra vita, come la nostra genealogia e la nutrizione. I prossimi anni vedranno l’adozione di un’assistenza sanitaria personalizzata e basata sui dati, prima per gruppi selezionati di persone, come i pazienti con malattie rare, e sempre più per il pubblico in generale.

Prima del tuo ruolo attuale, eri Chief Data Officer presso Insitro, guidando l’apprendimento automatico e la scienza dei dati nel loro approccio alla scoperta di farmaci. Quali sono stati alcuni dei tuoi principali risultati durante questo periodo con l’apprendimento automatico per accelerare la scoperta di farmaci?

Il paradigma tradizionale della scoperta e dello sviluppo di farmaci “trial-and-error” è afflitto da inefficienze e tempi di attesa estremamente lunghi. Per un farmaco che arriva sul mercato, può richiedere oltre 1 miliardo di dollari e oltre un decennio. Incorporando l’apprendimento automatico in questi sforzi, possiamo ridurre drasticamente i costi e i tempi di attesa in diversi passaggi. Un passaggio è l’identificazione degli obiettivi, dove un gene o un insieme di geni che modulano un fenotipo di malattia o riportano uno stato cellulare più sano possono essere identificati attraverso grandi perturbazioni genetiche e chimiche, e letture fenotipiche come l’imaging e la genomica funzionale. Un altro passaggio è l’identificazione e l’ottimizzazione dei composti, dove una piccola molecola o un’altra modalità può essere progettata mediante previsione in silico guidata dall’apprendimento automatico e screening in vitro, e inoltre le proprietà desiderate di un farmaco come la solubilità, la permeabilità, la specificità e la non tossicità possono essere ottimizzate. L’aspetto più difficile e importante è forse la traduzione negli esseri umani. Qui, la scelta del modello giusto – linee derivate da cellule staminali indotte contro linee cellulari primarie dei pazienti e campioni di tessuto contro modelli animali – per la malattia giusta presenta un insieme di compromessi incredibilmente importante che riflette sulla capacità dei dati risultanti più l’apprendimento automatico di tradursi nei pazienti.

Seer Bio sta facendo pionieristico lavoro per decodificare i segreti del proteoma per migliorare la salute umana, per i lettori che non conoscono questo termine, cosa è il proteoma?

Il proteoma è l’insieme di proteine prodotte o modificate da un organismo nel tempo e in risposta all’ambiente, alla nutrizione e allo stato di salute. La proteomica è lo studio del proteoma all’interno di un tipo di cellula o campione di tessuto. Il genoma di un essere umano o di altri organismi è statico: con l’importante eccezione delle mutazioni somatiche, il genoma alla nascita è il genoma che si ha per tutta la vita, copiato esattamente in ogni cellula del corpo. Il proteoma è dinamico e cambia in periodi di anni, giorni e anche minuti. In quanto tale, i proteomi sono molto più vicini al fenotipo e, in ultima analisi, allo stato di salute rispetto ai genomi, e di conseguenza più informativi per il monitoraggio della salute e la comprensione della malattia.

Presso Seer, abbiamo sviluppato un nuovo modo per accedere al proteoma che fornisce informazioni più approfondite sulle proteine e sui proteoformi in campioni complessi come il plasma, che è un campione altamente accessibile che purtroppo fino ad oggi ha rappresentato una grande sfida per la proteomica convenzionale della spettrometria di massa.

Cosa è la piattaforma Proteograph di Seer e come offre una nuova visione del proteoma?

La piattaforma Proteograph di Seer sfrutta una libreria di nanoparticelle ingegnerizzate proprietarie, alimentata da un flusso di lavoro semplice, rapido e automatizzato, che consente un’interrogazione approfondita e scalabile del proteoma.

La piattaforma Proteograph eccelle nell’interrogazione del plasma e di altri campioni complessi che esibiscono un grande intervallo dinamico – molte ordini di grandezza di differenza nell’abbondanza delle varie proteine nel campione – dove i metodi convenzionali di spettrometria di massa non sono in grado di rilevare la parte a bassa abbondanza del proteoma. Le nanoparticelle di Seer sono ingegnerizzate con proprietà fisico-chimiche regolabili che raccolgono le proteine in tutto l’intervallo dinamico in modo non distorto. Nei campioni di plasma tipici, la nostra tecnologia consente la rilevazione di 5x a 8x più proteine rispetto al trattamento del plasma grezzo senza l’uso della piattaforma Proteograph. Di conseguenza, dalla preparazione del campione alla strumentazione all’analisi dei dati, il nostro set di prodotti Proteograph aiuta gli scienziati a trovare firme di malattia del proteoma che altrimenti potrebbero essere indetectabili. Ci piace dire che presso Seer, stiamo aprendo una nuova porta al proteoma.

Inoltre, stiamo consentendo agli scienziati di eseguire facilmente studi proteogenomici su larga scala. La proteogenomica è la combinazione di dati genomici con dati proteomici per identificare e quantificare le varianti proteiche, collegare i livelli di abbondanza delle varianti genomiche con le proteine e, in ultima analisi, collegare il genoma e il proteoma al fenotipo e alla malattia, e iniziare a districare le vie genetiche causali e a valle associate alla malattia.

Puoi discutere alcune delle tecnologie di apprendimento automatico attualmente utilizzate presso Seer Bio?

Seer sta sfruttando l’apprendimento automatico in tutti i passaggi, dalla tecnologia di sviluppo all’analisi dei dati downstream. Questi passaggi includono: (1) la progettazione delle nostre nanoparticelle proprietarie, dove l’apprendimento automatico ci aiuta a determinare quali proprietà fisico-chimiche e combinazioni di nanoparticelle funzioneranno con specifiche linee di prodotti e saggi; (2) la rilevazione e la quantificazione dei peptidi, delle proteine, delle varianti e dei proteoformi dai dati di output prodotti dagli strumenti MS; (3) le analisi proteomiche e proteogenomiche downstream in grandi coorti di popolazione.

L’anno scorso, abbiamo pubblicato un articolo su Advanced Materials che combina metodi proteomici, nanoingegneria e apprendimento automatico per migliorare la nostra comprensione dei meccanismi di formazione della corona proteica. Questo articolo ha scoperto interazioni nano-bio e sta informando Seer nella creazione di nanoparticelle e prodotti migliorati.

Oltre allo sviluppo di nanoparticelle, abbiamo sviluppato algoritmi innovativi per identificare peptidi varianti e modifiche post-traduzionali (PTM). Recentemente, abbiamo sviluppato un metodo per la rilevazione dei loci di tratti quantificati delle proteine (pQTL) che è robusto alle varianti proteiche, che è un noto confondente per la proteomica basata sull’affinità. Stiamo estendendo questo lavoro per identificare direttamente questi peptidi dai dati grezzi utilizzando metodi di sequenziamento de novo basati sull’apprendimento profondo per consentire la ricerca senza gonfiare le dimensioni delle librerie spettrali.

Il nostro team sta anche sviluppando metodi per consentire agli scienziati senza una profonda esperienza in apprendimento automatico di ottimizzare e utilizzare al meglio i modelli di apprendimento automatico nel loro lavoro di scoperta. Ciò è realizzato attraverso un framework di apprendimento automatico Seer basato sullo strumento AutoML, che consente un’ottimizzazione efficiente degli iperparametri tramite ottimizzazione bayesiana.

Infine, stiamo sviluppando metodi per ridurre l’effetto del batch e aumentare l’accuratezza quantitativa della lettura della spettrometria di massa modellando i valori quantitativi misurati per massimizzare le metriche attese come la correlazione dei valori di intensità tra i peptidi all’interno di un gruppo di proteine.

Le allucinazioni sono un problema comune con i LLM, quali sono alcune delle soluzioni per prevenirle o mitigarle?

I LLM sono metodi generativi che vengono dati a un grande corpus e vengono addestrati a generare testo simile. Catturano le proprietà statistiche sottostanti del testo su cui vengono addestrati, dalle proprietà locali semplici come la frequenza con cui certe combinazioni di parole (o token) si trovano insieme, alle proprietà di livello superiore che emulano la comprensione del contesto e del significato.

Tuttavia, i LLM non sono principalmente addestrati per essere corretti. L’apprendimento per rinforzo con feedback umano (RLHF) e altre tecniche aiutano ad addestrare i LLM per proprietà desiderabili, compresa la correttezza, ma non sono completamente efficaci. Dato un prompt, i LLM genereranno testo che più da vicino assomiglia alle proprietà statistiche dei dati di addestramento. Spesso, questo testo è anche corretto. Ad esempio, se chiesto “quando è nato Alessandro Magno”, la risposta corretta è 356 a.C. (o a.C.), e un LLM è probabile che fornisca quella risposta perché all’interno dei dati di addestramento la nascita di Alessandro Magno appare spesso come questo valore. Tuttavia, se chiesto “quando è nata l’imperatrice Reginella”, un personaggio fittizio non presente nel corpus di addestramento, il LLM è probabile che allucini e crei una storia della sua nascita. Allo stesso modo, quando si chiede una domanda a cui il LLM potrebbe non essere in grado di fornire una risposta corretta (sia perché la risposta corretta non esiste, o per altri motivi statistici), è probabile che allucini e risponda come se sapesse. Ciò crea allucinazioni che sono un problema ovvio per applicazioni serie, come “come può essere trattato il cancro”.

Non ci sono soluzioni perfette per le allucinazioni. Sono endemiche al design del LLM. Una soluzione parziale è la corretta promozione, come chiedere al LLM di “pensare con attenzione, passo dopo passo”, e così via. Ciò aumenta la probabilità che i LLM non inventino storie. Un approccio più sofisticato che viene sviluppato è l’uso di grafi di conoscenza. I grafi di conoscenza forniscono dati strutturati: le entità in un grafo di conoscenza sono collegate ad altre entità in un modo logico predefinito. Costruire un grafo di conoscenza per un determinato dominio è ovviamente un compito impegnativo, ma fattibile con una combinazione di metodi automatizzati e statistici e cura. Con un grafo di conoscenza incorporato, i LLM possono verificare le affermazioni che generano contro l’insieme strutturato di fatti noti e possono essere vincolati a non generare affermazioni che contraddicono o non sono supportate dal grafo di conoscenza.

A causa del problema fondamentale delle allucinazioni, e probabilmente a causa della loro mancanza di capacità di ragionamento e giudizio sufficienti, i LLM sono oggi potenti per il recupero, la connessione e la distillazione delle informazioni, ma non possono sostituire gli esperti umani in applicazioni serie come la diagnosi medica o il consiglio legale. Tuttavia, possono notevolmente aumentare l’efficienza e la capacità degli esperti umani in questi domini.

Puoi condividere la tua visione per un futuro in cui la biologia è guidata dai dati piuttosto che dalle ipotesi?

L’approccio tradizionale basato sull’ipotesi, che coinvolge i ricercatori che trovano modelli, sviluppano ipotesi, eseguono esperimenti o studi per testarle e poi raffinano le teorie in base ai dati, sta venendo sostituito da un nuovo paradigma basato sulla modellazione guidata dai dati.

In questo paradigma emergente, i ricercatori iniziano con la generazione di dati su larga scala e senza ipotesi. Quindi, addestrano un modello di apprendimento automatico come un LLM con l’obiettivo della ricostruzione accurata dei dati oscurati, della forte regressione o della prestazione di classificazione in una serie di compiti downstream. Una volta che il modello di apprendimento automatico può prevedere con accuratezza i dati e raggiunge una fedeltà paragonabile alla somiglianza tra repliche sperimentali, i ricercatori possono interrogare il modello per estrarre informazioni sul sistema biologico e discernere i principi biologici sottostanti.

I LLM stanno dimostrando di essere particolarmente efficaci nel modellare i dati biomolecolari e sono pronti a guidare un passaggio dalla scoperta biologica basata sull’ipotesi a quella guidata dai dati. Questo passaggio diventerà sempre più pronunciato nei prossimi 10 anni e consentirà la modellazione accurata di sistemi biomolecolari a una granularità che va ben oltre la capacità umana.

Qual è il potenziale impatto per la diagnosi delle malattie e la scoperta di farmaci?

Credo che i LLM e l’AI generativa porteranno a cambiamenti significativi nell’industria delle scienze della vita. Un’area che trarrà grande beneficio dai LLM è la diagnosi clinica, in particolare per le malattie rare e difficili da diagnosticare e i sottotipi di cancro. Ci sono enormi quantità di informazioni complete sui pazienti che possiamo sfruttare – dai profili genomici, alle risposte ai trattamenti, ai record medici e alla storia familiare – per guidare la diagnosi precisa e tempestiva. Se possiamo trovare un modo per compilare tutti questi dati in modo che siano facilmente accessibili e non isolati da singole organizzazioni sanitarie, possiamo migliorare notevolmente la precisione diagnostica. Ciò non significa che i modelli di apprendimento automatico, compresi i LLM, saranno in grado di operare autonomamente nella diagnosi. A causa delle loro limitazioni tecniche, nel prossimo futuro non saranno autonomi, ma piuttosto saranno strumenti potenti per aiutare il medico a fornire valutazioni e diagnosi superbamente informate in una frazione del tempo necessario fino ad oggi, e per documentare e comunicare correttamente le diagnosi al paziente e a tutta la rete di fornitori di assistenza sanitaria connessi attraverso il sistema di apprendimento automatico.

L’industria sta già sfruttando l’apprendimento automatico per la scoperta e lo sviluppo di farmaci, vantando la sua capacità di ridurre i costi e i tempi rispetto al paradigma tradizionale. I LLM aggiungono ulteriormente alla cassetta degli attrezzi disponibili e forniscono eccellenti quadri per la modellazione di grandi quantità di dati biomolecolari, compresi genomi, proteomi, dati genomici funzionali ed epigenomici, dati a livello di cellula singola e altro ancora. Nel prossimo futuro, i LLM di base si connetteranno attraverso tutte queste modalità di dati e attraverso grandi coorti di individui il cui genoma, proteoma e informazioni sulla salute sono raccolti. Tali LLM aiuteranno nella generazione di obiettivi di farmaci promettenti, nell’identificazione di tasche di attività di proteine associate a funzioni biologiche e malattie, o nel suggerimento di vie e funzioni cellulari più complesse che possono essere modulate in un modo specifico con piccole molecole o altre modalità di farmaci. Possiamo anche sfruttare i LLM per identificare i rispondenti e i non rispondenti ai farmaci in base alla suscettibilità genetica, o per riutilizzare i farmaci in altre indicazioni di malattia. Molte delle aziende innovative di scoperta di farmaci basate sull’AI sono senza dubbio già iniziate a pensare e sviluppare in questa direzione, e dovremmo aspettarci di vedere la formazione di ulteriori aziende, nonché sforzi pubblici volti al dispiegamento dei LLM nella salute umana e nella scoperta di farmaci. Sono senza dubbio già iniziate a pensare e sviluppare in questa direzione, e dovremmo aspettarci di vedere la formazione di ulteriori aziende, nonché sforzi pubblici volti al dispiegamento dei LLM nella salute umana e nella scoperta di farmaci.

Grazie per l’intervista dettagliata, i lettori che desiderano saperne di più possono visitare Seer.