Forskere sigter mod at øge hastigheden af lægemiddelforskning ved at beregne bindingseffektive med AI

Forskere fra MIT har nyligt udviklet en ny AI-dreven teknik til at øge hastigheden af lægemiddelforskning ved at øge hastigheden af beregninger, der bruges til at vurdere den molekylære bindingseffektivitet af et lægemiddel.

Et lægemiddel skal kunne binde sig til proteiner for at udføre den opgave, det er designed til. Vurdering af en lægemiddels evne til at binde sig til proteiner er en stor del af lægemiddelforskning og screeningsprocessen, og maskinelærings-teknikker kan reducere den tid, der bruges til at vurdere denne vigtige lægemiddel-egenskab.

MIT-forskningsholdet, der er ansvarligt for udviklingen af den nye lægemiddel-vurderingsteknik, kalder den DeepBAR. DeepBAR kombinerer maskinelæringsalgoritmer med traditionelle kemiske beregninger. DeepBAR beregner bindingspotentialet for en given lægemiddelkandidat og dens målproteiner. Den nye analysemetode leverer estimater af et lægemiddels bindingsevne væsentligt hurtigere end traditionelle metoder, der bruges til at vurdere bindingseffektiviteten, og det håbes, at teknikken kan forbedre hastigheden af lægemiddelforskning.

Bindingspotentialet for et lægemiddel kvantificeres gennem en metrik kaldet binding fri energi, hvor et mindre tal indikerer større bindingspotentiale. Et lavt binding fri energi-score betyder, at et lægemiddel har en stor evne til at konkurrere med andre molekyler, og fylde rollerne for disse molekyler og forstyrre den normale funktion af et protein. Der er en høj korrelation mellem binding fri energien for en lægemiddelkandidat og effektiviteten af dette lægemiddel. Men måling af binding fri energi kan være ret svært.

Der er to typiske metoder til at måle binding fri energi. Den ene metode er at beregne den eksakte mængde af binding fri energi, mens den anden er at estimere mængden af binding fri energi. Estimater er mindre beregningskrævende end eksakte målinger, men de kommer naturligvis med en tradeoff i nøjagtighed.

DeepBAR-metoden bruger en brøkdel af den beregningskraft, der kræves for eksakte målemetoder, men leverer meget nøjagtige estimater af bindingseffektive. DeepBAR anvender “Bennett acceptance ratio”, som er algoritmen, der typisk bruges til at beregne binding fri energi. Bennett acceptance ratio kræver brugen af to baseline/endpoint-tilstande og en række mellemtilstande (som er tilstande af delvis binding). DeepBAR-tilgangen forsøger at reducere antallet af beregninger, der er nødvendige for at estimere bindingseffektive, ved at anvende Bennett acceptance ratio sammen med maskinelærings-rammer og dybe generative modeller. Maskinelæringsmodellerne genererer en reference-tilstand for hver endpoint, og disse endpoints er nøjagtige nok til de virkelige endpoints, så en Bennett acceptance ratio kan anvendes.

Den dybe generative model, der er designed af MIT-forskningsholdet, er baseret på computer vision-teknikker. I virkeligheden behandler DeepBAR hver molekylær struktur, den analyserer, som et billede, og analyserer funktionerne af “billedet” for at lære fra dem. Forskningsholdet måtte lave små ændringer i algoritmen for at tilpasse analysen af de 3D-strukturer, da computer vision-algoritmer typisk opererer på 2D-billeder.

I de første tests var DeepBAR i stand til at beregne binding fri energi ca. 50 gange hurtigere end traditionelle teknikker. Der er stadig arbejde at gøre på modellen. Den skal validieres mod mere komplekse, eksperimentelle data end de ret simple data, den blev initialt testet på, som involverede ret simple data. MIT-forskningsholdet sigter mod at forbedre DeepBAR’s evne til at beregne binding fri energi for store proteiner ved at finjustere modellen med hjælp af nyere fremskridt i datalogi.

DeepBAR er langt fra det første forsøg på at anvende AI til lægemiddelforskningspipeline med målet at øge hastigheden af lægemiddelforskning. Mange andre forskningsprojekter har også anvendt AI til at automatisere aspekter af lægemiddelforskningspipeline og forbedre deres effektivitet. Men der kan være en naturlig flaskehals, der begrænser effektiviteten af disse strategier.

Som Derek Lowe nyligt argumenterede i en blog på ScienceMag.org, hvis målet er at forbedre hastigheden af lægemiddelforskning, er det vigtigt at “angribe de rigtige problemer”. Vurderingen af den kliniske effektivitet og sikkerhed af lægemidler tager en betydelig mængde tid, og at finde måder at anvende AI til at reducere kliniske fejlratser er svært. Til sidst kan der være en nedre grænse for den mængde tid, AI-metoder kan spare i forhold til lægemiddelforskning, i hvert fald indtil AI kan integreres meningsfuldt i den kliniske vurderingsproces. Alligevel er forbedringer forbedringer, og jo mere forskning som DeepBAR, der udføres, jo mere tid vil videnskabsmænd have til at overveje måder at anvende AI på andre områder af lægemiddelforskningspipeline.