Forskere sigter mod at øge hastigheden af lægemiddelforskning ved at beregne bindingseffektiviteter med AI

Forskere fra MIT har nyligt udviklet en ny AI-dreven teknik til at øge hastigheden af lægemiddelforskning ved at øge hastigheden af beregninger, der bruges til at vurdere den molekylære bindingseffektivitet af et lægemiddel.

Et lægemiddel skal kunne binde sig til proteiner for at kunne udføre den opgave, det er designet til. Vurdering af evnen af et lægemiddel til at binde sig til proteiner er en stor del af lægemiddelforskning og screeningsprocessen, og maskinlærings-teknikker kan reducere den tid, der bruges til at vurdere denne vigtige lægemiddel-egenskab.

MIT-forskningsholdet, der er ansvarligt for udviklingen af den nye lægemiddel-vurderingsteknik, kalder den DeepBAR. DeepBAR kombinerer maskinlæringsalgoritmer med traditionelle kemiske beregninger. DeepBAR beregner bindingspotentialet af en given lægemiddelkandidat og det pågældende proteins mål. Den nye analysemetode leverer estimater af et lægemiddels bindingsevne væsentligt hurtigere end traditionelle metoder, der bruges til at vurdere bindingseffektiviteter, og det håbes, at metoden kan øge hastigheden af lægemiddelforskning.

Bindingseffektiviteten af et lægemiddel kvantificeres gennem en målestok kaldet binding fri energi, hvor et lavt tal indikerer større bindingseffektivitet. En lav binding fri energi score betyder, at et lægemiddel har en stor evne til at konkurrere med andre molekyler, og kan udfylde rollerne af disse molekyler og forstyrre den normale funktion af et protein. Der er en høj korrelation mellem binding fri energien af en lægemiddelkandidat og effektiviteten af det pågældende lægemiddel. Men måling af binding fri energi kan være ret svær.

Der er to typiske metoder til at måle binding fri energi. Den ene metode er at beregne den nøjagtige mængde af binding fri energi, mens den anden er at estimere mængden af binding fri energi. Estimater er mindre beregningskrævende end nøjagtige målinger, men de kommer med en tradeoff i form af mindre nøjagtighed.

DeepBAR-metoden bruger en brøkdel af den beregningskraft, der kræves af nøjagtige målemetoder, men leverer meget nøjagtige estimater af bindingseffektiviteter. DeepBAR anvender “Bennett accept ratio”-algoritmen, der typisk bruges til at beregne binding fri energi. Bennett accept ratio kræver brugen af to baseline/endpoint tilstande og en række mellemtilstande (der er tilstande af delvis binding). DeepBAR-forsøger at reducere antallet af beregninger, der kræves for at estimere bindingseffektiviteter, ved at anvende Bennett accept ratio sammen med maskinlæringsrammer og dybe generative modeller. Maskinlæringsmodellerne genererer en reference tilstand for hver endpoint, og disse endpoints er nøjagtige nok til de virkelige endpoints, så en Bennett accept ratio kan anvendes.

Den dybe generative model, der er designed af MIT-forskningsholdet, er baseret på computer vision-teknikker. I virkeligheden behandler DeepBAR hver molekylær struktur, den analyserer, som et billede, og analyserer funktionerne af “billedet” for at lære af dem. Forskningsholdet måtte lave små ændringer i algoritmen for at tilpasse analysen af 3D-strukturer, da computer vision-algoritmer typisk opererer på 2D-billeder.

I de første tests var DeepBAR i stand til at beregne binding fri energi ca. 50 gange hurtigere end traditionelle metoder. Der er stadig arbejde at gøre på modellen. Den skal validieres mod mere komplekse, eksperimentelle data end de ret simple data, den blev initialt testet på, som involverede ret simple data. MIT-forskningsholdet sigter mod at forbedre DeepBAR’s evne til at beregne binding fri energier for store proteiner ved at forfine modellen ved hjælp af nyere fremskridt i datalogi.

DeepBAR er langt fra det første forsøg på at anvende AI til lægemiddelforskningsprocessen med målet at øge hastigheden af lægemiddelforskning. Mange andre forskningsprojekter har også brugt AI til at automatisere aspekter af lægemiddelforskningsprocessen og forbedre deres effektivitet. Men der kan være en naturlig flaskehals, der begrænser effektiviteten af disse strategier.

Som Derek Lowe nyligt argumenterede i en blog på ScienceMag.org, hvis målet er at øge hastigheden af lægemiddelforskning, er det vigtigt at “angribe de rigtige problemer”. Vurderingen af den kliniske effektivitet og sikkerhed af lægemidler tager en betydelig mængde tid, og det er svært at finde måder at bruge AI til at reducere kliniske fejlratser på. Til sidst kan der være en nedre grænse for den mængde tid, AI-metoder kan spare i forhold til lægemiddelforskning, i hvert fald indtil AI kan integreres meningsfuldt i den kliniske vurderingsproces. Alligevel er forbedringer forbedringer, og jo mere forskning som DeepBAR bliver udført, desto mere tid vil videnskabsmænd have til at overveje måder at bruge AI i andre områder af lægemiddelforskningsprocessen.