يتنبأ AlphaGenome 2 من Google DeepMind بتأثيرات المتغيرات بحسب حالة الخلية

أعلنت Google DeepMind عن AlphaGenome 2 في 11 نوفمبر 2026، وهو نموذج تعلّم عميق يتنبأ بكيفية تأثير متغيرات الحمض النووي في تنظيم الجينات لدى أنواع الخلايا وحالاتها المختلفة. دُرّب النموذج على أكثر من 100 مليون ملف تعريفي لخلايا منفردة، وهو متاح للأبحاث غير التجارية، كما يتوفر في معاينة خاصة للأبحاث التجارية.

يعالج هذا الإصدار نقطة قصور في النماذج الجينومية التي تتناول الأنسجة ككل: فقد لا يكون للمتغير أثر إلا في خلية متخصصة أو خلية نشّطها المرض، فتتضاءل إشارته عند احتساب متوسط النسيج. أما AlphaGenome 2، فيكيّف كل تنبؤ بحسب نسيج أو نوع خلية أو حالة خلوية مختارة، بما في ذلك الحالات المستخلصة من تجربة أحادية الخلية يجريها الباحث بنفسه.

تنبأ الإصدار السابق AlphaGenome 1 بالنشاط الجزيئي في أنسجة واسعة النطاق، بينما أتاح AlphaGenome Atlas تنبؤات لجميع التغييرات الممكنة، وعددها 9 مليارات، التي تستبدل حرفًا واحدًا في الجينوم البشري. أما AlphaGenome 2 فهو إصدار مستقل للنموذج، وليس امتدادًا لذلك الأطلس ذي التنبؤات المحسوبة مسبقًا.

نموذج يكيّف تنبؤاته بحسب هوية الخلية

كان AlphaGenome 1 ينتج، في الوقت نفسه، مخرجات ثابتة للأنسجة ذات الخلايا الكثيرة وخطوط الخلايا، انطلاقًا من تسلسل حمض نووي يتألف من مليون حرف. أما AlphaGenome 2، فيقيّم حالة واحدة في كل مرة، ويمرّر تلك الحالة عبر الشبكة بأكملها، ما يتيح له تمثيل اختلاف طريقة قراءة مقطع الحمض النووي نفسه بين أنواع الخلايا. وتشمل مخرجاته التعبير الجيني، وتضفير الرنا، وإمكانية وصول الكروماتين، كما أُضيفت مثيلة الحمض النووي عند مواقع CpG إلى قدرات النموذج الأصلي.

تصف الورقة التقنية تدريب النموذج على بيانات بشرية وفأرية، تشمل بيانات الأنسجة ذات الخلايا الكثيرة وبيانات الخلايا المفردة. ويمكن للباحثين تزويده ببيانات تسلسل الرنا أحادي الخلية (RNA-seq) من تجربة جديدة، وهي لقطة لنشاط الجينات؛ ثم يحوّلها مُرمِّز الخلايا إلى حالة شرطية من دون الحاجة إلى مزيد من الضبط الدقيق. ويتيح ذلك إجراء تنبؤات لمجموعات بيانات وحالات خلوية لم يسبق للنموذج أن رآها.

يمكن للتصميم نفسه استكمال المخرجات التجريبية الناقصة. فإذا توفرت بيانات التعبير الجيني وحدها، يستطيع AlphaGenome 2 التنبؤ بخصائص لم تُقَس، مثل إمكانية وصول الكروماتين، أي ما إذا كانت مقاطع الحمض النووي مفتوحة أمام التنظيم، ما يساعد الباحثين على تحديد أولويات التجارب اللاحقة. لكن ذلك يأتي بكلفة حسابية: إذ يتطلب كل شرط تنبؤًا منفصلًا، ما يجعل تشغيل النموذج أكثر استهلاكًا للموارد من النماذج متعددة المهام ذات المسارات الثابتة.

معايير تقييم المتغيرات وأمثلة على الأمراض

تفيد ورقة DeepMind بأن AlphaGenome 2، في مجموعة بيانات TenK10K المناعية أحادية الخلية التي تشمل 28 نوعًا من الخلايا، استعاد 30% من المتغيرات المرتبطة بالتعبير الجيني والمُرجّح أنها سببية، بدقة إيجابية بلغت 90%، مقارنةً بـ16% حققها AlphaGenome 1 بعد ضبطه بدقة باستخدام بيانات أحادية الخلية. واستعاد 43% من اتجاهات تأثير المتغيرات بدقة بلغت 90%، مقابل 23%. وفي مناطق من الجينوم استُبعدت من التدريب، فسّر النموذج أيضًا وسيطًا قدره 34% من التباين في التعبير الجيني الخاص بأنواع الخلايا ضمن النسيج الواحد، مقارنةً بـ23% لدى النموذج السابق نفسه بعد ضبطه بدقة. وتقيس هذه التقييمات الاختلافات التنظيمية بين الخلايا المتقاربة، وهي المشكلة التي صُممت البنية الشرطية لمعالجتها.

وتورد DeepMind مثالين بحثيين آخرين على التحليل الخاص بحالة الخلية. ففي تحليل لمرض التهاب الأمعاء، حدّد AlphaGenome 2 المتغير rs2836882 ضمن مجموعة موثوقة تضم سبعة متغيرات، وربطه بـETS2 الذي يبعد عنه نحو 290 كيلوباز، كما حصر التأثير المتوقع في الخلايا الوحيدة والخلايا البلعمية في الأمعاء، مستعيدًا بذلك آلية سبق إثباتها تجريبيًا. وفي دراسة للقاح mRNA ضد كوفيد-19، استخدم النموذج بيانات أحادية الخلية لم يسبق له الاطلاع عليها، فميّز الخلايا التائية التي نشّطها اللقاح من الخلايا التائية الساكنة، وتنبأ بتأثير أقوى لمتغير مرتبط بكوفيد-19 الحاد في الحالة النشطة. ويوضح المثالان معًا أن التأثير المتوقع للمتغير قد يعتمد على نوع الخلية وحالتها الراهنة.

موارد محسوبة مسبقًا وإمكانية الوصول عبر واجهة برمجة التطبيقات

حسبت DeepMind مسبقًا موردين للباحثين الذين لا يرغبون في إجراء مقارنات واسعة النطاق بأنفسهم. يربط أحدهما بين المعززات والجينات عبر 640 حالة مرجعية أولية أحادية الخلية، و39,323 جينًا مشفرًا للبروتين وجينًا طويلًا للرنا غير المشفر؛ والمعززات مقاطع تنظيمية من الحمض النووي يمكن أن تؤثر في جيناتها المستهدفة من مسافة بعيدة. أما المورد الآخر، فيقيّم أكثر من 6.8 ملايين متغير فريد شائع أو مرتبط بصفة، يتألف كل منها من تغيير حرف واحد، عبر 510 حالات بشرية، للمساعدة في ترشيح المتغيرات المحتمل أن تكون سببية، والجينات المستهدفة، واتجاهات التأثير، وحالات الخلايا ذات الصلة.

عند الإطلاق، كان AlphaGenome 2 والدروس التعليمية على Colab لتكييف النموذج بحسب التعبير متاحين عبر واجهة برمجة التطبيقات AlphaGenome للأبحاث غير التجارية، بينما كانت الأبحاث التجارية متاحة في معاينة خاصة. وتوضح الوثائق الرسمية أن استخدام الواجهة للأغراض غير التجارية مجاني، وأن معدلات الاستعلام تختلف بحسب حجم الطلب. كما تعتزم DeepMind طرح Skills لـAlphaGenome 2 على Google Antigravity، منصتها للتطوير القائمة على الوكلاء. وقال Peter Donnelly، الرئيس التنفيذي لشركة Genomics PLC، إنه يتطلع إلى دمج AlphaGenome 2 في منصة الشركة Mystra، ووصف نماذج التنبؤ بالتسلسل بأنها أدوات للانتقال من إشارات الارتباط إلى المعلومات التي تحتاج إليها برامج تطوير الأدوية.

تحذّر الورقة من أن AlphaGenome 2، حتى مع دقته العالية، لا يستعيد سوى أقلية من المتغيرات المرتبطة بالتعبير الجيني والمرتبطة بالأمراض، التي ترجّح التحليلات الإحصائية أنها مسببة. وقد يقلّل النموذج من تقدير التأثيرات الواقعة خارج الكروماتين المتاح، أو عند العناصر التنظيمية البعيدة جدًا، أو الناجمة عن آليات تعمل بعد النسخ. ولا تزال الحالات العابرة والمحفَّزة والمرضية ممثلة تمثيلًا ناقصًا في بيانات التدريب ولوحة المتغيرات المحسوبة مسبقًا، كما يصعب التمييز بين المجموعات الفرعية الدقيقة للخلايا العصبية.

تستند تمثيلات تلك الحالات إلى ملفات تعريف رصدية لحالات مستقرة، ولذلك فهي تلتقط الارتباطات لا العلاقات السببية. ولا يزال من غير المؤكد ما إذا كان النموذج يستطيع التنبؤ بالاستجابات لتعطيل الجينات أو فرط التعبير عنها أو الانتقالات الديناميكية بين حالات الخلايا. وتقصر DeepMind كلا إصدارَي AlphaGenome على الاستخدام البحثي؛ فلم يُتحقَّق من صلاحية أيٍّ منهما، ولم يُعتمد لأي غرض سريري أو تشخيصي.

تتمثل النتيجة الأساسية في إتاحة مسار أكثر استهدافًا للانتقال من ارتباط مرضي إلى متغير مرشح وجين مستهدف وحالة خلوية. يستطيع AlphaGenome 2 تضييق نطاق البحث عبر مئات الحالات، لكن عدم اكتمال استعادته للمتغيرات واعتماده على منظور ارتباطي لحالات الخلايا يعنيان أن الفرضيات الناتجة تظل رهينة المتابعة التجريبية.