Штучний Інтелект
AlphaProteo: прорив Google DeepMind у білковому дизайні
У галузі молекулярної біології, що постійно розвивається, одним із найскладніших завдань є розробка білків, здатних ефективно зв’язуватися зі специфічними мішенями, такими як вірусні білки, маркери раку або компоненти імунної системи. Ці речовини, що зв’язують білки, є важливими інструментами для відкриття ліків, лікування хвороб, діагностики та біотехнології. Традиційні методи створення цих білкових зв'язувачів трудомісткі, забирають багато часу і часто вимагають численних раундів оптимізації. Однак останні досягнення в області штучного інтелекту (ШІ) різко прискорюють цей процес.
In Вересень 2024 року Neuralink успішно імплантував свій мозковий чіп другій людині-учаснику в рамках своїх клінічних випробувань, розсуваючи межі можливостей інтерфейсу мозок-комп’ютер. Цей імплантат дозволяє людям керувати пристроями виключно через думки.
Водночас, DeepMind АльфаПротео стала новаторським інструментом штучного інтелекту, який розробляє нові білки для вирішення деяких із найбільших проблем біології. На відміну від попередніх моделей, таких як AlphaFold, які передбачають структури білка, AlphaProteo бере на себе більш просунуте завдання створення нових білкових зв’язувачів, які можуть щільно закріплюватися на конкретних молекулярних мішенях. Ця можливість може значно прискорити відкриття ліків, діагностичних інструментів і навіть розробку біосенсорів. Наприклад, під час ранніх випробувань AlphaProteo успішно розробила сполучні речовини для Спайковий білок SARS-CoV-2 і білки, залучені до раку та запалення, демонструючи афінність зв’язування, яка була в 3-300 разів сильнішою, ніж існуючі методи.
Що робить цей перетин біології та штучного інтелекту ще більш переконливим, так це те, як ці досягнення в нейроінтерфейсах і дизайні білків відображають ширший зсув до біо-цифрова інтеграція.
У 2024 році прогрес в інтеграції штучного інтелекту та біології досяг безпрецедентного рівня, стимулюючи інновації в таких галузях, як розробка ліків, персоналізована медицина та синтетична біологія. Ось детальний огляд деяких ключових проривів, що формують ландшафт цього року:
1. AlphaFold3 і RoseTTAFold Diffusion: білковий дизайн нового покоління
2024 випуск AlphaFold3 від Google DeepMind підняв прогнозування структури білка на новий рівень, включивши біомолекулярні комплекси та розширивши свої передбачення, щоб включити невеликі молекули та ліганди. AlphaFold3 використовує a модель ШІ на основі дифузії щоб удосконалити білкові структури, подібно до того, як зображення, згенеровані штучним інтелектом, створюються з грубих ескізів. Ця модель є особливо точною у передбаченні того, як білки взаємодіють з лігандами, із вражаючим рівнем точності 76% у експериментальних тестах, що значно випереджає своїх конкурентів.
Паралельно, RoseTTAFold Diffusion також представила нові можливості, зокрема можливість проектування білки de novo яких немає в природі. Хоча обидві системи все ще вдосконалюються щодо точності та застосування, очікується, що їхні досягнення відіграватимуть вирішальну роль у відкритті ліків і біофармацевтичних дослідженнях, потенційно скорочуючи час, необхідний для розробки нових ліків(
2. Синтетична біологія та редагування генів
Іншою важливою сферою прогресу в 2024 році є синтетична біологія, зокрема в області редагування генів. CRISPR-Cas9 та інші інструменти генної інженерії були вдосконалені для більшого точне відновлення ДНК та редагування генів. Компанії люблять Графіт Біо використовують ці інструменти для виправлення генетичних мутацій з безпрецедентним рівнем точності, відкриваючи двері для потенційно лікувальних методів лікування генетичних захворювань. Цей метод, відомий як репарація, спрямована на гомологію, підключається до природних механізмів відновлення ДНК організму, щоб виправити дефектні гени.
Крім того, нововведення в прогнозні нецільові оцінки, наприклад розроблені SeQure Dx, покращують безпеку редагування генів, виявляючи ненавмисні редагування та зменшуючи ризики. Ці досягнення особливо важливі для забезпечення безпеки та ефективності генної терапії перед її застосуванням на пацієнтах(
3. Секвенування однієї клітини та метагеноміка
Такі технології, як секвенування однієї клітини досягли нових висот у 2024 році, пропонуючи безпрецедентну роздільну здатність на стільниковому рівні. Це дозволяє дослідникам вивчати клітинна неоднорідність, що особливо цінно при дослідженні раку. Аналізуючи окремі клітини всередині пухлини, дослідники можуть визначити, які клітини стійкі до лікування, керуючи більш ефективними терапевтичними стратегіями.
Між тим, метагеноміка надає глибоке розуміння мікробних спільнот як у контексті здоров’я людини, так і в навколишньому середовищі. Цей прийом допомагає аналізувати мікробіома щоб зрозуміти, як мікробні популяції сприяють виникненню захворювань, пропонуючи нові шляхи лікування, спрямовані безпосередньо на мікробіом(
Перелом у білковому дизайні
Білки є фундаментальними для практично всіх процесів у живих організмах. Ці молекулярні машини виконують широкий спектр функцій, від каталізації метаболічних реакцій до реплікації ДНК. Що робить білки такими універсальними, так це їх здатність згортатися в складні тривимірні форми, що дозволяє їм взаємодіяти з іншими молекулами. Зв’язуючі білки, які міцно приєднуються до конкретних цільових молекул, є важливими для модуляції цих взаємодій і часто використовуються в розробці ліків, імунотерапії та діагностичних інструментах.
Звичайний процес розробки протеїнових зв’язуючих речовин є повільним і значною мірою залежить від проб і помилок. Вченим часто доводиться переглядати великі бібліотеки білкових послідовностей, перевіряючи кожного кандидата в лабораторії, щоб побачити, які з них працюють найкраще. AlphaProteo змінює цю парадигму, використовуючи потужність глибокого навчання, щоб передбачити, які білкові послідовності будуть ефективно зв’язуватися з цільовою молекулою, різко скорочуючи час і витрати, пов’язані з традиційними методами.
Як працює AlphaProteo
АльфаПротео заснований на тих самих принципах глибокого навчання, які зробили його попередника, AlphaFold, новаторським інструментом для прогнозування структури білка. Однак, якщо AlphaFold зосереджується на передбаченні структури існуючих білків, AlphaProteo робить крок далі, конструювання абсолютно нових білків.
Як працює AlphaProteo: глибоке занурення в розробку протеїнів, керовану штучним інтелектом
AlphaProteo являє собою стрибок уперед у розробці протеїну на основі штучного інтелекту, спираючись на методи глибокого навчання, на яких базувався його попередник AlphaFold.
У той час як AlphaFold здійснив революцію в галузі, прогнозуючи структури білка з безпрецедентною точністю, AlphaProteo йде далі, створюючи повністю нові білки призначені для вирішення конкретних біологічних завдань.
Базова архітектура AlphaProteo — це складне поєднання a генеративна модель навчався на великих наборах даних білкових структур, у тому числі з Банк даних білків (PDB), а також мільйони прогнозованих структур, згенерованих AlphaFold. Це дозволяє AlphaProteo не тільки передбачати, як згортаються білки, але й створювати нові білки, які можуть взаємодіяти з конкретними молекулярними мішенями на детальному молекулярному рівні.
- GeneratorМодель AlphaProteo на основі машинного навчання генерує численні потенційні зв'язувачі білків, використовуючи великі набори даних, такі як ті, що з Банк даних білка (PDB) і прогнози AlphaFold.
- Фільтр: Критичний компонент, який оцінює ці генеровані зв’язувальні речовини на основі ймовірності їх успішного зв’язування з цільовим білком, ефективно зменшуючи кількість конструкцій, які необхідно перевірити в лабораторії.
- експеримент: Цей крок включає тестування відфільтрованих конструкцій у лабораторії, щоб підтвердити, які сполучні речовини ефективно взаємодіють із цільовим білком.
AlphaProteo розробляє підшивки, які спеціально націлені на ключ гарячі залишки (жовтим кольором) на поверхні білка. Синій розділ представляє розроблений зв’язувальний матеріал, який змодельований для точної взаємодії з виділеними гарячими точками цільового білка.
Для C частини зображення; він показує 3D-моделі цільові білки використовувався в експериментах AlphaProteo. До них відносяться терапевтично важливі білки, що беруть участь у різних біологічних процесах, таких як імунна відповідь, вірусні інфекції та прогресування раку.
Розширені можливості AlphaProteo
- Висока афінність зв'язування: AlphaProteo чудово розробляє білкові зв’язувальні речовини висока спорідненість для своїх цілей, перевершуючи традиційні методи, які часто вимагають кількох раундів лабораторної оптимізації. Він генерує зв’язувальні білки, які щільно приєднуються до призначених цілей, значно покращуючи їхню ефективність у таких застосуваннях, як розробка ліків і діагностика. Наприклад, його сполучні для VEGF-A, білок, пов’язаний з раком, продемонстрував зв’язувальну спорідненість до В 300 разів сильніший ніж існуючі методи.
- Націлювання на різні білки: AlphaProteo може створювати сполучні речовини для широкого спектру білків, які беруть участь у критичних біологічних процесах, включаючи ті, що пов’язані з вірусними інфекціями, раком, запаленнями та аутоімунними захворюваннями. Він був особливо успішним у розробці сполучних для цілей, таких як Спайковий білок SARS-CoV-2, необхідний для інфікування COVID-19, і пов’язаний з раком білок VEGF-A, що має вирішальне значення в терапії діабетичної ретинопатії.
- Показники успіху експериментуОдна з найвражаючих особливостей AlphaProteo — це його висока коефіцієнт успішності експериментуУ лабораторних випробуваннях розроблені системою зв'язуючі речовини продемонстрували високий рівень успішності зв'язування з цільовими білками, що зменшило кількість експериментальних циклів, які зазвичай потрібні. У випробуваннях на вірусний білок BHRF1, розробки AlphaProteo мали показник успіху 88%, значне вдосконалення в порівнянні з попередніми методами.
- Дизайн без оптимізації: На відміну від традиційних підходів, які часто вимагають кількох раундів оптимізації для покращення спорідненості зв’язування, AlphaProteo здатний генерувати зв’язуючі з сильні сполучні властивості з самого початку. Для певних складних цілей, таких як білок, пов’язаний з раком TrkA, компанія AlphaProteo виготовила сполучні речовини, які перевершили ті, що були розроблені шляхом масштабної експериментальної оптимізації.
Показник успіху експерименту (лівий графік) – найкраща спорідненість зв’язування (правий графік)
- AlphaProteo перевершив традиційні методи для більшості цілей, зокрема досягнувши 88% успіху з BHRF1, у порівнянні з трохи менше 40% з попередніми методами.
- Успіх AlphaProteo з VEGF-A та ІЛ-7РА цілі були значно вищими, демонструючи його здатність долати складні цілі в терапії раку.
- AlphaProteo також послідовно генерує сполучні речовини з набагато вищою афінністю зв’язування, особливо для складних білків, таких як VEGF-A, що робить його цінним інструментом у розробці ліків і лікуванні захворювань.
Як AlphaProteo просуває застосування в біології та охороні здоров'я
Новий підхід AlphaProteo до дизайну білка відкриває широкий спектр застосувань, що робить його потужним інструментом у кількох сферах біології та охорони здоров’я.
1. Розробка ліків
Сучасне відкриття ліків часто спирається на невеликі молекули або біопрепарати, які зв’язуються з білками, пов’язаними з захворюваннями. Однак розробка цих молекул часто потребує багато часу та витрат. AlphaProteo прискорює цей процес, генеруючи високоафінні зв’язувальні білки, які можуть служити основою для нових ліків. Наприклад, AlphaProteo використовувався для розробки сполучних матеріалів для PD-L1, білок, який бере участь у регуляції імунної системи, який відіграє ключову роль у імунотерапія раку. Інгібуючи PD-L1, сполучні речовини AlphaProteo можуть допомогти імунній системі краще ідентифікувати та знищувати ракові клітини.
2. Діагностичні засоби
У діагностиці білкові зв’язувачі, розроблені компанією AlphaProteo, можна використовувати для створення високочутливих біосенсорів, здатних виявляти білки, специфічні для захворювання. Це може забезпечити точнішу та швидку діагностику таких захворювань, як вірусні інфекції, рак і аутоімунні розлади. Наприклад, здатність AlphaProteo розробляти сполучні речовини для ТОРС-коронавірус-2 може призвести до швидших і точніших інструментів діагностики COVID-19.
3. Імунотерапія
Здатність AlphaProteo проектувати високоспецифічні зв'язуючі білки особливо цінний у галузі імунотерапії. Імунотерапія стимулює імунну систему організму для боротьби з хворобами, включаючи рак. Одним із завдань у цій галузі є розробка білків, які можуть зв’язуватися з імунними реакціями та ефективно модулювати їх. Завдяки точності AlphaProteo у націленні на специфічні білки імунних клітин це може сприяти розробці нових, більш ефективних методів імунотерапії.
4. Біотехнологія та біосенсори
Розроблені AlphaProteo білкові зв’язувачі також є цінними в біотехнології, зокрема у створенні біосенсори— пристрої, що використовуються для виявлення специфічних молекул у різних середовищах. Біосенсори мають різноманітне застосування моніторинг навколишнього середовища до безпеки харчових продуктів. Сполучні речовини AlphaProteo можуть покращити чутливість і специфічність цих пристроїв, що робить їх більш надійними у виявленні шкідливих речовин.
Обмеження та майбутні напрямки
Як і будь-яка нова технологія, AlphaProteo не позбавлена обмежень. Наприклад, системі було важко розробити ефективні сполучні речовини для білка TNF𝛼, складна мета, пов’язана з аутоімунними захворюваннями, такими як ревматоїдний артрит. Це підкреслює, що, незважаючи на те, що AlphaProteo є високоефективним для багатьох цілей, він все ще має місце для вдосконалення.
DeepMind активно працює над розширенням можливостей AlphaProteo, зокрема, у вирішенні складних цілей, таких як TNF𝛼. Команда також вивчає нові способи застосування цієї технології, включаючи використання AlphaProteo для розробки білків для поліпшення врожаю та екологічна стійкість.
Висновок
Завдяки значному скороченню часу та витрат, пов’язаних із традиційними методами розробки білків, AlphaProteo прискорює інновації в біології та медицині. Його успіх у створенні зв’язувачів білків для таких складних цілей, як спайковий білок SARS-CoV-2 і VEGF-A, демонструє його потенціал у вирішенні деяких із найактуальніших проблем охорони здоров’я нашого часу.
Оскільки AlphaProteo продовжує розвиватися, його вплив на науку та суспільство лише зростатиме, пропонуючи нові інструменти для розуміння життя на молекулярному рівні та відкриваючи нові можливості для лікування хвороб.
